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Disorders of urea cycle: Case report

Trastorno del ciclo de la urea: Reporte de caso

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1

Adolfo Álvarez , Carlos Gallón& Ornella Ruiz

1

Neurólogo Pediá

tra. Organización Clínica General del Norte.

1

Pediátra. Organización Clínica General del Norte.

2

Residente de Pediatría. Universidad Simón Bolívar. Barranquilla, Colombia.

ABSTRACT

Background: Disorders of urea cycle constitute approximately 50% of severe neonatal

hyperammonemia. These disorders are consequence of the deficiency of some of the

enzymes involved in the cycle. The prognosis will depend on the degree of enzymatic

deficiency, as well as on the timely diagnostic approach and the early treatment.

Submitted July 5 2017

Case report: A neonate with neonatal crisis of difficult management associated to

Accepted July 18 2017

Published August 29 2017

hyperammonemia, which allowed to suspect an inborn error of the metabolism, specifically

urea cycle disorder. Timely treatment was initiated, with symptoms control and favorable

Editor in chief

clinical course.

Isaac Kuzmar

Discussion: Urea cycle disorders are part of innate errors in ammonia detoxification or

editor@revcis.com

arginine synthesis, secondary to defects in the enzymes involved in this cycle. Clinical

Academic editor

manifestations are secondary to elevated levels of serum ammonia. The treatment is

Rafael Bocanegra

composed of an acute and chronic phase.

Corresponding author

Ornella Ruiz

RESUMEN

ornella.ruiz@hotmail.com

Introducción: Las alteraciones del ciclo de la urea, constituyen aproximadamente el 50%DOI

10.17081/

innosa.4.1.2621

de las hiperamonemias neonatales graves. Dichos trastornos son consecuencia del déficit

de alguna de las enzimas que participan en el ciclo. El pronóstico dependerá del grado de

deficiencia enzimática, así como del oportuno abordaje diagnóstico y la precocidad del

2017 Álvarez et al.

tratamiento.

Caso clínico: Neonato que debuta con crisis neonatales de difícil manejo, asociado a

hiperamonemia, lo cual permitió sospechar error innato del metabolismo, específicamente

trastorno del ciclo de la urea. Se inició un tratamiento oportuno, con control de

sintomatología y evolución clínica favorable.

Discusión: Los trastornos del ciclo de la urea hacen parte de los errores innatos en la

destoxificación del amoníaco o la síntesis de arginina, secundarios a defectos en las

enzimas que participan en este ciclo. Las manifestaciones clínicas son secundarias a los

elevados niveles de amonio sérico. El tratamiento se compone de fase aguda y crónica.

Keywords hyperammonemia; seizure; urea.

Palabras claves crisis epiléptica; hiperamonemia; urea.

How to cite this article: Álvarez A, Gallón C, Ruiz O. Disorders of urea cycle: Case report. Cienc. innov. salud. 2017; 4(1): 44-49 I.INTRODUCCIÓN

Los errores innatos del metabolismo (EIM) constituyen un grupo amplio de

enfermedades que tiene una prevalencia global de 1/600 recién nacidos vivos

(Martín & Dalmau, 2007). La introducción del test de cribado neonatal ha

permitido disminuir el subdiagnóstico de estas patologías y consecuentemente

una mejoría en el abordaje temprano, tratamientos más oportunos e impacto en

la morbimortalidad de estos pacientes. Sin embargo, en algunos lugares donde

el cribado neonatal no se ha estandarizado, continúa siendo un reto, al requerir

una alta sospecha clínica. Estos trastornos se han clasificado en cuatro grandes

grupos: las enfermedades por defecto en la síntesis o catabolismo de moléculas

complejas; las enfermedades por déficit energético y las que son por acúmulo de

sustancias tóxicas (Martín & Dalmau, 2007), a donde pertenecen los trastornos

del ciclo de la urea, importante causa de hiperamonemia en el periodo neonatal.

Se presenta un caso con manifestaciones clínicas en el período neonatal,

diagnóstico y tratamiento oportunos, con evolución favorable.

II CASO CLÍNICO

Neonato pretérmino femenino de 32 semanas por Ballard, nacido en la ciudad de

Barranquilla, de donde proceden y residen sus padres; producto de primer

embarazo de madre de 23 años, con perfil infeccioso negativo, controles

prenatales no. 5; cursó con preeclampsia severa, ameritó dos dosis de

surfactante pulmonar exógeno. Nace por cesárea motivada por preeclampsia, no

requirió maniobras de reanimación, Apgar 7/10 al primer minuto, 8/10 al quinto

minuto.

Peso al nacer 1300 gramos, por lo cual ingresó a Unidad de cuidados

neonatales, donde permaneció 13 días, con requerimiento de oxigeno

suplementario por cánula nasal durante 48 horas. Egresa a las 34 semanas de

edad gestacional, con lactancia materna y leche de fórmula para neonatos

pretérmino. No se documentaron controles pediátricos posteriores a su egreso de

la unidad. Reingresa a la institución a las 40 semanas de edad gestacional

corregida, procedente de servicio de urgencias pediátricas, por cuadro clínico de

dos días de evolución consistente en sintomatología respiratoria alta, que

progresa a baja, asociada a picos febriles cuantificados (38-39°C).

Adicionalmente, evento inicial de cianosis y retroversión de la mirada. Al examen

físico: peso de 3625 gramos, longitud de 52 cm y PC de 34 cm. Se encontró

taquipneico, con sibilancias espiratorias, crépitos finos en ambos campos

pulmonares y tirajes universales. Se realiza radiografía de tórax y paraclínicos.

Se considera diagnóstico de neumonía adquirida en comunidad, la cual se

maneja con antibioticoterapia y broncodilatadores, ameritó asistencia ventilatoria

mecánica durante 10 días, con posterior resolución de cuadro respiratorio. Sin

embargo, durante estancia, paciente cursa con múltiples episodios de crisis

neonatales, descritos como postura tónica, con supraversión de la mirada y

cianosis. Recibió tratamiento inicial con fenobarbital, sin lograr control de crisis.

Paciente con deterioro neurológico, dado por hipertonía generalizada. Se

adicionó manejo con fenitoína, lorazepam y sedoanalgesia con fentanyl, con

mejoría en control de crisis, sin embargo persistencia de las mismas. Por lo cual,

se

mantiene manejo con fenobarbital, se adiciona levetiracetam al tratamiento

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How to cite this article: Álvarez A, Gallón C, Ruiz O. Disorders of urea cycle: Case report. Cienc. innov. salud. 2017; 4(1): 44-49 antiepiléptico, con suspensión gradual de fenitoína y lorazepam, con adecuada

tolerancia. Posterior a lo cual, se retira fenobarbital y se mantiene únicamente

con levetiracetam.

Se realizan paraclínicos que evidencian inicialmente hiponatremia leve, la cual se

corrige. Posterior control electrolítico dentro de normalidad. Gases arteriales

compatibles con alcalosis respiratoria, con anión Gap normal (<20), perfil lipídico

y transaminasas dentro de límites normales. Cuerpos cetónicos en sangre y orina

negativos. Lactato y tiempos de coagulación sin

alteraciones. Perfil tiroideo

normal. Adecuados niveles séricos de fenobarbital.

Glicemia y anión Gap normales, con amonio elevado (valor inicial 104, control

226,4). Se realizan aminoácidos en sangre (ácido glutámico 254 mmol/L:

elevado; glutamina 306 mmol/L elevada; citrulina 13 mmol/L disminuída; arginina

19 mmol/L disminuída). Aminoácidos por cromatografía en orina (cloro férrico

normal; nitrosonaftol normal; dinitrofenilhidrazina normal; nitroprusiato normal).

Estudios imagenológicos que revelan ecografía transfontanelar normal;

Ecocardiograma doppler color con forame oval permeable; Electroencefalograma

neonatal de sueño normal para la edad del paciente. Videotelemetría de 24

horas, con registro de vigilia y sueño, con actividad de base esperable para la

edad del paciente; Sin embargo con registro de descargas ocasionales de

características epileptiformes, de origen multifocal de predominio en las regiones

posteriores. RNM con espectroscopia normal.

Teniendo en cuenta cuadro clínico, asociado a hallazgos paraclínicos:

hiperamonemia con anión Gap normal (<20) y normoglicemia, se sospechó

trastorno del ciclo de la urea a la semana de haber ingresado a la unidad; el cual

se confirma con lo encontrado en estudio de aminoácidos en sangre (déficit de

arginina, elevación de la glutamina y deficiencia de citrulina), lo cual sugiere una

deficiencia de las enzimas que participan en la fase mitocondrial del ciclo.

Se inició la gestión con la restricción de las proteínas con cofactores dietarios, en

adición a L-arginina, fenilbutirato y ácido carglúmico, con lo cual se reduce la

reducción progresiva del amonio, hasta su normalización con valores inferiores a

100 mmol / L a las 72 horas de iniciado El manejo y posteriormente se obtiene

valores inferiores a 50 mmol / L a las 2 semanas de iniciado el mismo. Paciente

con evolución satisfactoria, sin nuevas crisis neonatales. Egresa de la institución

con suplemento nutricional fórmula láctea especial a base de aminoácidos

esenciales enriquecidos, indicada para trastornos del ciclo de la urea; Se

continúa el manejo con ácido carglúmico y levetiracetam, se indican controles

periódicos con equipo multidisciplinario (Pediatría, neurología pediátrica,

nutrición). Desde el punto de vista neurológico el paciente muestra buena

evolución, presentando en el momento un retraso psicomotor leve, sin embargo

es preciso supervisar su desarrollo psicomotor, para determinar las secuelas

mediano y largo plazo.

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How to cite this article: Álvarez A, Gallón C, Ruiz O. Disorders of urea cycle: Case report. Cienc. innov. salud. 2017; 4(1): 44-49 III DISCUSIÓN

Los trastornos del ciclo de la urea (UCDs) son los errores innatos en la

destrucción del amoníaco o la síntesis de arginina, secundarios a los

defectos en las enzimas que participan en el ciclo. Tienen una incidencia

estimada de 1: 8.000 nacidos vivos. (Haberle, Boddaert, Burlina,

Chakrapani, Dixon & Huemer, 2012). En la actualidad, la mayoría de

los

pacientes con hiperamonemia pueden tener un problema con la

hiperamonemia.

E

l ciclo de la urea es una vía por la que se produce la urea a partir

del amoníaco, principalmente en el hígado. Está compuesta por cuatro

aminoácidos llamados: ornitina, citrulina,

ácido argininosuccínico y arginina.

La citrulina se compone una vez de ornitina y carbamilfosfato y el ácido

argininosuccínico se compone de citrulina y ácido aspártico (Nakamura,

Kido, Mitsubuchi & Endo, 2014).

El ácido argininosuccínico se degrada en un

ácido fumárico y arginina, y

una última vez en una urea y ornitina. El amoníaco se

destoxifica

durante el ciclo produciendo la urea. Por tanto, una alteración en alguna

de las enzimas que catalizan dichas reacciones (Carbamoil fosfato

sintasa), ornitina transcarbamilasa

(OTC), argininosuccinato sintasa (ASS),

argininosuccinato liasa (ASL), arginasa (ARG) y N-acetil glutamato sintasa

(

NAGS), causa de hiperamonemia (Nakamura et al., 2014; Nagata,

Matsuda & Oyanagi, 1991).

A

dicionalmente, el ácido N-acetil-glutámico es esencial para la actividad

de CPSI. Una disminución del ácido N-acetil glutámico secundario una

alteración de la CPSI,

genera un trastorno del ciclo, con la

hiperamonemia consecuente. La CPSI y OTC se encuentran en la

mitocondria, mientras que las demás enzimas se encuentran en el citosol

(Nakamura et al., 2014). Como se puede observar en la Figura 1.

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How to cite this article: Álvarez A, Gallón C, Ruiz O. Disorders of urea cycle: Case report. Cienc. innov. salud. 2017; 4(1): 44-49 Epidemiológicamente, el déficit de OTC, es la más frecuente y corresponde

aproximadamente a los 2/3 de la incidencia total (Maestri, Brusilow, Clissod &

Basset, 1996). No existe diferencia con respecto al sexo. La tasa de

supervivencia para la presentación de inicio neonatal fue del 75-90% y la de inicio

tardío fue aproximadamente ≥90% (Nakamura et al., 2014).

En cuanto a las manifestaciones clínicas, es preciso resaltar que la

hiperamonemia (amonio >60 mmol/L), causa síntomas como anorexia, náuseas,

excitación, insomnio y cambios en el estado de ánimo. Debido a que el hígado

neonatal es prematuro, el nivel de amonio puede elevarse hasta 120 μmol / L

incluso en aquellos pacientes sin alteraciones en el ciclo de la urea (Endo,

Matsuura, Yanagita & Matsuda, 2004). En este grupo etario, es preciso evaluar la

presencia de crisis neonatales y alteración en el estado de conciencia; adicional al

desarrollo de coma y depresión respiratoria, cuando sus niveles exceden los 240

μmol/L (Summar & Current, 2001).

El diagnóstico de esta patología, se establece con la alta sospecha diagnostica,

sumado a los hallazgos de laboratorio, dentro de los cuales se encuentran la

hiperamonemia (Endo et al., 2004), elevación de transaminasas y disminución del

nitrógeno uréico. Posteriormente, el análisis de aminoácidos en sangre y orina

orientan al diagnóstico y finalmente el diagnóstico confirmatorio requiere el

análisis enzimático o genético (Nakamura et al., 2014).

Por su parte, el tratamiento se compone de dos fases: aguda y crónica

(Nassogne, Heron, Touati, Rabier & Saudbray, 2005). En la fase aguda, se indica

restricción proteica con aumento en la tasa de infusión de la glucosa, con el fin de

evitar el catabolismo proteico. Adicionalmente, es útil la arginina (en casos donde

no hay argininemia); fenilbutirato (excreción de exceso de nitrógeno) y en los

casos severos, pueden requerirse la hemodiálisis o hemofiltración (Kido,

Nakamura, Mitsubuchi, Ohura, Takayanagi & Matsuo, 2011). Nuestro paciente

amerito restricción proteica, aunado a fenilbutirato y arginina, con respuesta

favorable. No requirió manejo dialítico.

Durante la fase crónica son esenciales la dieta, el consumo de aminoácidos y el

apoyo farmacológico. Es necesario un ajuste de esta restricción basado en la

actividad enzimática residual y el tratamiento con aminoácidos esenciales es

necesario durante la restricción de proteínas. La terapia con ácido carglúmico es

útil para deficiencias de NAGS y CPSI, el cual fue administrado a nuestro

paciente ante la alta sospecha diagnóstica, con resultados favorables. Por último,

el trasplante hepático, se reserva para los trastornos del ciclo de la urea

moderados a severos (Morioka, Kasahara, Takada, Shirouzu, Taira, Sakamoto,

2005). Es fundamental, realizar un estricto seguimiento que incluya la valoración

antropométrica, así como control paraclínico (amonio, aminoácidos, función

hepática, renal y electrolitos). El amonio debe mantenerse por debajo de 150 μg/

dL, la glutamina ≤ 1000 μmol/L y la arginina de 80-150 μmol / L (Nakamura et al.,

2014).

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How to cite this article: Álvarez A, Gallón C, Ruiz O. Disorders of urea cycle: Case report. Cienc. innov. salud. 2017; 4(1): 44-49 En conclusión, es importante precisar que los trastornos del ciclo de la urea,

hacen parte del grupo de errores innatos del metabolismo, que incidencia

aumenta más cada día. El pronóstico podría ser favorable y la hiperamonemia

es tratada de forma inmediata y agresiva. Es fundamental que este tratamiento

se realice en asociación con una institución especializada que cuente con un

equipo multidisciplinario, con el fin de disminuir la mortalidad en el período

neonatal, las complicaciones y secuelas neurológicas.

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Copyright (c) 2017 Ornella Ruíz Pérez

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ISSN: 2344-8636