Cómo citar: Sierra-Castillo J, Gómez Rave L, Cárdenas-Sierra D, Villán-Bustamante N, Acosta-León N, Bermúdez-Pirela V. Correlación
entre niveles de hormonas tiroideas y concentración sérica de interleucina 6 (IL-6), proteína C reactiva (PCR) y lactato deshidrogenasa
(LDH), en pacientes con diabetes tipo 2. Ciencia e Innovación en Salud. 2020. e77: 76-91. DOI 10.17081/innosa.77
Correlación entre niveles de hormonas tiroideas y concentración sérica de
interleucina 6 (IL-6), proteína C reactiva (PCR) y lactato deshidrogenasa
(LDH), en pacientes con diabetes tipo 2
Correlation between levels of thyroid hormones and serum concentration
of interleukin 6 (IL-6), C-reactive protein (CRP) and lactate dehydrogenase
(LDH), in patients with type 2 diabetes
Jhoalmis Sierra-Castrillo
1
*, Lyz J. Gómez-Rave
2
, Denny M. Cardenas-Sierra
1
, Nicolás Villán -
Bustamante
1
, Nelsy Paola Acosta-León
1 ,
Valmore Bermúdez-Pirela
3
1
Universidad de Santander. Bacteriología y Laboratorio clínico. Cúcuta, Colombia
2
Institución Universitaria Colegio Mayor de Antioquia. Medellín, Colombia
3
Universidad Simón Bolívar. Barranquilla, Colombia
* Dirigir correspondencia a: jho.sierra@mail.udes.edu.co - jhosica1988@hotmail.com
Proceso editorial
Recibido: 12 03 20
Aceptado:10 06 20
Publicado:20 06 20
DOI10.17081/innosa.77
©Copyright 2020
Sierra-Castrillo
1
et al.
RESUMEN
Introducción: La insulina y las hormonas tiroideas tienen como función compartida regular el
metabolismo, lo que ha llevado a muchos autores a indagar sobre la relación entre DM2, los trastornos
tiroideos y sus mediadores bioquímicos. Métodos: Se basó en un modelo de cohorte transversal,
observacional, que incluyó 125 sujetos con DM2 no controlados a los que se les realizaron las
mediciones de los analitos utilizando pruebas químicas, enzimáticas e inmunométricas. Resultados: Se
encontraron 88 pacientes con algún tipo de alteración en los niveles hormonales, de ellos más del 90,0%
presentó baja concentración de T4L y más del 50% baja T3L, además se halló una correlación inversa
entre LDH –TSH (p = 0,02) y LDH- Fructosamina (p = 0,01). En el grupo de diabéticos no alterados se
encontró correlación directa entre LDH- IL-6 (p= 0,01). Conclusiones: Se pone de manifiesto que el
paciente con DM2 es vulnerable a cambios en su función tiroidea. Según la literatura el trastorno más
común es el hipotiroidismo subclínico, pero de acuerdo con nuestros resultados es posible que se
pueda incluir el desarrollo del síndrome del enfermo eutiroideo (ESS). Aún es compleja la interpretación
del papel de la PCR, la IL-6 y la LDH en estos procesos. Se sugiere investigar de una manera más
rigurosa la LDH y su asociación con la TSH y la IL-6 durante DM2.
Palabras clave: Diabetes Mellitus tipo 2; hormonas tiroideas; lactato deshidrogenasa; interleucina 6.
ABSTRACT
Background: Insulin and thyroid hormones have a shared function regulating metabolism, which has led
many authors to investigate the relationship between T2D, thyroid disorders and their biochemical mediators.
Methods: Based on a cross-sectional, observational cohort model, which included 125 subjects with DM2,
who underwent measurements of the analytes using chemical, enzymatic and immunometric tests. Results:
88 patients were found with some type of alteration in the hormonal levels, of them more than 90.9%
presented low concentration of fT4 and more than 50% low fT3, in addition an inverse correlation was found
between LDH -TSH (p = 0.02) and LDH- Fructosamine (p = 0.01). In the group of unaltered diabetics, a
direct correlation was found between LDH-IL-6 (p = 0.01). Conclusions: It is clear that T2D patients are
vulnerable to changes in thyroid function. According to the literature, the most common disorder is subclinical
hypothyroidism, but according to our results it is possible to include the development of the euthyroid sick
syndrome (ESS). The interpretation of the role of PCR, IL-6 and LDH in these processes is still complex. It is
suggested to investigate in a more rigorous way the LDH and its association with TSH and IL-6 during T2D.
Keywords: Diabetes Mellitus type 2; thyroid hormones; lactate dehydrogenase; interleukin
77
I. INTRODUCCIÓN
Se ha considerado que las enfermedades de origen endocrino y metabólico se encuentran
dentro de las que más afectan a las poblaciones. Sin embargo, existen muy pocos reportes
con cifras que permitan tener una idea cercana de su prevalencia a nivel mundial (1). En las
últimas décadas, este tipo de trastornos se han incrementado de forma considerable,
principalmente aquellos relacionados con la nutrición y el metabolismo; como la obesidad y la
diabetes mellitus tipo 2 (DM2), por lo que se han convertido en objeto de muchas
investigaciones (2).
Según la Asociación Americana de Diabetes (ADA), la DM2 es un conjunto de enfermedades
metabólicas caracterizadas por hiperglicemia, deficiencia en la secreción de insulina,
resistencia a la insulina o ambas (3). En el mundo, esta enfermedad ha aumentado
considerablemente afectando a más de 422 millones de personas y representando la causa de
muerte directa de 1,5 millones de ellas (4).
Comportamiento similar se ha podido observar con los síndromes tiroideos, gracias al
desarrollo de técnicas de laboratorio más sensibles y a estudios de imagenología. De acuerdo
con la Asociación Colombiana de Endocrinología, en el consenso colombiano para el
diagnóstico y manejo de las enfermedades tiroideas en el país hay muy pocos reportes sobre
el estudio de alteraciones de la función tiroidea y la prevalencia de las mismas en Colombia
(5).
Evidencias indican que hay una fuerte asociación entre la función tiroidea y el metabolismo de
la glucosa, por lo tanto, disturbios en el equilibrio homeostático de uno de estos procesos
podrían afectar en igual proporción y de manera conjunta el otro. De este modo, los pacientes
diabéticos, dada su condición, podrían experimentar síndromes tiroideos que conllevarían a
agravar más su estado de enfermedad (6).
No son muy claros los mecanismos subyacentes que relacionan la DM2 con las alteraciones
en la glándula tiroides, pero se cree que están condicionados por el aumento en la respuesta
inflamatoria, el estrés oxidativo y el daño vascular (7).
Respecto a la respuesta inflamatoria, se ha evidenciado que la interleucina 6 (IL6), de
producción ubicua, aumenta en concentraciones estadísticamente significativas en los
pacientes diabéticos, al compararse con individuos sanos (8). Ahora, estudios también asocian
aumento de esta citoquina con algunas disfunciones en la glándula tiroides (9). Los niveles
elevados de proteina C reactiva (PCR), principal mediador aguas abajo en la respuesta
inflamatoria de fase aguda, van de la mano con el aumento de IL-6. Esto se explica gracias a
que su proceso de biosíntesis en el hepatocito es dependiente de IL-6 (10). Por lo tanto, podría
sugerirse un papel sinérgico entre IL-6 y PCR en la enfermedad tiroidea.
De otro modo, el incremento en el estrés oxidativo es directamente proporcional a la
concentración de especies reactivas de oxígeno, a la disfunción mitocondrial y a la utilización
de la ruta glucolítica para la obtención de energía. Así mismo, tiene una relación inversa con el
consumo de antioxidantes de origen endógeno y exógeno (11). A medida que las células
utilizan el proceso de glucólisis para obtener energía ante alteraciones en la ruta que implica la
78
fosforilación oxidativa, aumenta la actividad de la enzima LDH, encargada de catalizar la
transformación de piruvato a lactato (12).
Es importante mencionar, que otros factores condicionantes de tales alteraciones están ligados
a la edad, el género y la ubicación geográfica de los individuos. De conformidad con lo anterior,
es valioso tratar de vislumbrar con mayor claridad, mediante investigaciones científicas, la
relación entre la DM2 y el desarrollo o la progresión de hipotiroidismo o hipertiroidismo, y más
que eso, identificar si dichas alteraciones estarían siendo mediadas por el aumento de los
promotores de inflamación IL-6 y PCR o por los elevados niveles de estrés oxidativo medidos a
partir de la concentración de LDH.
II. MÉTODOS
La investigación se basó en un estudio transversal descriptivo, utilizando una muestra no
probabilística a conveniencia conformada por 125 pacientes con DM2 durante los meses de
mayo, junio y julio de 2017, pertenecientes al programa de diabéticos de la E.S.E IMSALUD
Puente Barco León, Cúcuta, de acuerdo con los lineamientos requeridos para trabajos de
investigación con poblaciones humanas y bajo la aprobación del comité de ética de la E.S. E
IMSALUD, acta N° 020 del 4 de agosto de 2016. Resolución 499/2014.
Variables. Se determinaron variables antropométricas como peso, talla e índice de masa
corporal (IMC) y niveles séricos de glucosa en ayuno, hemoglobina glicosilada (HbA1c),
hormona estimulante de la tiroides (TSH), tetrayodotironina libre (T4L), triyodotironina libre
(T3L), PCR, LDH e IL-6, utilizando pruebas colorimétricas y ensayos por inmunoabsorción
ligado a enzimas (ELISA). Los individuos se clasificaron de forma arbitraria en dos grupos
según sus pruebas de función tiroidea; pacientes “con alteración” para aquellos que tuvieran
algún tipo de alteración tiroidea; hipotiroidismo o hipertiroidismo clínico o subclínico, y
pacientes “sin alteración” para los que se encontraran eutiroideos.
Criterios de inclusión. En el estudio se incluyeron personas mayores de 35 años, con
diagnóstico de diabetes mayor a 6 meses, que aceptaron participar en la investigación y
dejaron constancia de ello con la firma del consentimiento informado.
Los criterios de exclusión. Se excluyeron individuos con enfernedad cardiaca, pulmonar,
diagnóstico de cáncer o antecedentes de tratamiento con radiación, dislipidemia secundaria
según la clasificación de Fredrickson (13-14), obesidad tipo III, estado de embarazo y
tratados con fármacos que puedan alterar el perfil tiroideo basados en la compilación
realizada por Koulouri et al.(15).
Consideraciones bioéticas. En este estudio se siguieron los lineamientos establecidos en la
Declaración de Helsinki, las pautas éticas internacionales para la investigación relacionada
con la salud con seres humanos CIOMS y la resolución colombiana 8430 de 1993, donde se
destacan la realización del trabajo de investigación exclusivamente a cargo de personas con
la debida preparación científica y bajo la vigilancia de profesionales de la salud; por otra
parte, se respeta el derecho de cada individuo de decidir participar o no en la investigación,
siempre salvaguardando su integridad personal y su privacidad (Consejo de Organizaciones
Internacionales de las Ciencias Médicas 1993).
79
Recolección de las muestras. La toma de muestra se realizó basados en el protocolo de
Aznar et al. (16) tras cumplir con un ayuno de 08 a 12 horas. Se procedió con la extracción
de 10 ml de sangre venosa, que se dispensó en tubos estériles de 5 mL; uno con
anticoagulante EDTA para la obtención de sangre total y otro sin anticoagulante que se
centrifugó a 3000 rpm para separar y utilizar el suero.
Determinación de glicemia. A partir del suero obtenido, se determinaron los niveles de
glucosa en ayunas por el método glucosa-oxidasa de Wiener Lab, en el analizador químico
automatizado CB3500 I (Wiener Lab, Rosario, Argentina). El resto del suero se depositó en
viales marcados y se almacenó a -20°C hasta un posterior análisis.
Determinación de hemoglobina glicosilada (HbA1c). La HbA1c, se determinó
cuantitativamente a través de inhibición inmunoturbidimétrica utilizando el kit de la casa
comercial Wiener Lab y el analizador químico automatizado CB3500 I (Wiener Lab, Rosario,
Argentina).
Determinación proteína C reactiva ultrasensible (PCR). Método inmunoturbidimétrico con
látex para la determinación cuantitativa de proteína C reactiva (PCR), Wiener lab 2000
Rosario – Argentina. el analizador químico automatizado CB3500 I (Wiener Lab, Rosario,
Argentina).
Determinación lactato deshidrogenasa (LDH). Siguiendo el método UV optimizado (SFBC)
se determinó la actividad lactato deshidrogenasa (LDH) utilizando una porción del suero, con
reactivos de la casa Wiener Lab y el analizador químico automatizado CB3500 I (Wiener Lab,
Rosario, Argentina).
Determinación de hormonas tiroideas (TSH; T3L y T4L) e interleucina 6 (IL-6). Los
sueros guardados en viales se descongelaron para la determinación cuantitativa de los
niveles de IL-6 (Casa comercial eBioscience-Thermo Fisher Scientific, Waltham,
Massachusetts, Estados Unidos). Esta prueba tiene una sensibilidad de 4 pg/mL. Se tomó
como intervalo biológico un valor <12,7 ng/ml del kit IL-6 ELISA, IBL Referencia International
BE53061, basado en mediciones realizadas a humanos aparentemente sanos utilizando la
misma técnica.
Para la determinación de la concentración de las hormonas tiroideas se utilizó la prueba
ELISA de la casa comercial AccuBind-325300, USA. La prueba para TSH, tiene una
sensibilidad (límite de detección) de 0 µUI/ml, hallada determinando la variabilidad del
calibrador sérico con un 95% de certeza para la dosis mínima (1 hora incubación =
0.078µUI/ml y 2 horas de incubación = 0.027 µUI/ml). La ELISA para la determinación de T3
libre y T4 libre AccuBind se trabajó con una sensibilidad de 0.05 pg/ml. La sensibilidad se
evaluó determinando la variabilidad del calibrador 0 pg/ml y utilizando el valor estadístico de
95% de certeza para calcular la dosis mínima.
Todas los ELISA realizados se leyeron en un equipo Choromate 4300, de lavado STAT FAX
2600 e incubadora STAT FAX 2200 (Awareness Technology, Inc., Palm City, Florida,
Estados Unidos).
80
Análisis estadístico. El análisis estadístico de los resultados se basó en la representación
de la información de manera gráfica en diagramas de barra, distribuciones de frecuencia
simple y tablas de contingencia. Se aplicó el cálculo de medidas descriptivas como
promedios y desviación estándar, prueba de hipótesis para diferencia de promedios, así
como el cálculo de los coeficientes de correlación de Pearson (R de Pearson) y de Spearman
(R de Spearman) para las variables de interés. Las conclusiones de los resultados se
proporcionaron bajo un nivel de confianza del 95%.
III. RESULTADOS
De los 125 sujetos diabéticos estudiados, 88 presentaron algún tipo de alteración tiroidea,
entendida como la elevación o disminución de los niveles séricos de las hormonas TSH, T4L
y T3L, cuyos intervalos biológicos de referencia utilizados fueron 0,4 - 4,2 μUI/mL, 0,9 – 1,7
ng/dL y 2,0 – 5,0 pg/mL respectivamente, siguiendo el protocolo establecido por Miraval et
al.(17) para disfunciones tiroideas La distribución de la muestra según el sexo se presenta en
la Tabla 1.
Tabla 1. Distribución de los pacientes de acuerdo con el sexo y la alteración en función
tiroidea
Grupo n* Masculino Femenino
n (% fila ). n (% fila)
Pacientes con
alteración en función
tiroidea
**
88
26 (29,5)
62 (70,5)
Pacientes
eutiroideos
***
37
9 (24,3)
28 (75,7)
Total
125
35 (28,0)
90 (72,0)
*
Número de individuos
**
Hipertiroidismo o hipotiroidismo clínico o subclínico
***
Sin ninguna alteración en las hormonas tiroideas
Fuente: Elaboración propia
Para las variables edad, peso, talla, IMC, glicemia en ayuno, % HbA1c, fructosaminas, PCR,
IL-6 y LDH, se encontró que no existe diferencia estadística significativa entre el grupo de
pacientes con alteración y sin ella (p > 0,05). Además, la media de los niveles séricos de
glucosa, hemoglobina glicosilada, fructosaminas e IL-6, se halló por encima del valor
biológico establecido en ambos grupos. Estos resultados se exponen en la Tabla 2.
En los pacientes que presentaron alteración de hormonas tiroideas, se encontró que el
90,9% tenía bajo nivel de T4L (<0,9 ng/dL) y el 64,8% de ellos se acompañaba de bajo nivel
de T3L (<1,4 pg/mL). Aunque se observaron pocos casos con anomalías respecto a los
valores de TSH (18,2%), en la mayoría de ellos ésta se encontraba elevada (>4.2 mUI/L). La
distribución de los individuos de acuerdo con los resultados de concentración hormonal se
esquematiza en la Figura 1.
81
Tabla 2. Medidas descriptivas de las variables estudiadas
IBR
Grupo de
Pacientes
n
Media
DS
Mín
Máx
valor p
---
Con alteración
88,0
63,1
8,5
38,0
87,0
0,488
Sin alteración
37,0
61,5
12,2
26,0
90,0
---
Con alteración
88,0
67,4
11,6
39,0
124,0
0,877
Sin alteración
37,0
66,9
14,5
45,0
101,0
---
Con alteración
88,0
1,6
0,1
1,4
1,8
0,863
Sin alteración
37,0
1,6
0,1
1,4
1,9
[17 – 41]
Con alteración
88,0
26,4
4,0
17,3
40,4
0,657
Sin alteración
37,0
26,0
5,2
17,2
40,9
[70 – 110]
Con alteración
88,0
146,5*
80,5
59,0
448,0
0,606
Sin alteración
37,0
139,0*
53,5
68,0
296,0
[4,8 - 5,9]
Con alteración
88,0
7,9*
2,7
3,8
15,7
0,395
Sin alteración
37,0
8,4*
3,0
4,6
16,0
[0 – 5]
Con alteración
88,0
4,6
6,8
0,0
35,0
0,439
Sin alteración
37,0
3,6
5,5
0,0
30,0
[230 – 460]
Con alteración
88,0
274,0
71,0
114,0
567,0
0,975
Sin alteración
37,0
273,5
61,7
136,0
429,0
[1,9 – 2,9]
Con alteración
88,0
4,8*
1,5
0,1
9,4
0,216
Sin alteración
37,0
4,4*
0,9
3
6,1
[< 12,7]
Con alteración
88,0
13,2*
24,6
1,3
167,0
0,177
Sin alteración
37,0
22,3*
37,1
1,0
158,0
IMC = índice de masa corporal, HbA1c = hemoglobina glicosilada, PCR = proteína C reactiva, LDH = lactato
deshidrogenasa, IL-6 = interleucina 6, n = número de pacientes, IBR = intervalo biológico de referencia, Media =
valor promedio de la variable, DS = desviación estándar, Mín = valor mínimo, Máx = valor máximo, Valor p =
significancia estadística <0,05, * = valor que se sale del IBR.
Fuente: Elaboración propia.
82
Figura 1. Presencia de alteración por tipo de hormona
Fuente: Elaboración propia
El 81,8% presentaron un hipotiroidismo subclínico con TSH normal, el 2,3% T3 disminuido y
26,1% del T4 disminuido y el 53,4% con T3 Y T4 disminuido al tiempo. Y el 17.1% de los
pacientes presentaron hipotiroidismo clínico, tal como se muestra en la Tabla 3.
Tabla 3. Presencia de alteración por tipo de hormona
Fuente: Elaboración propia
Los resultados más relevantes del estudio de correlación entre las variables (tabla 4), en los
pacientes diabéticos clasificados como alterados, mostraron que existe asociación inversa y
significativa entre niveles de TSH y concentración de LDH (p = 0.02), del mismo modo se
encontró relación inversa y significativa entre LDH y fructosamina sérica (p = 0.01). La
tendencia de correlación entre TSH y la concentración de PCR, IL-6 y fructosamina es
inversa. Comportamiento en parte similar, se observa con T4L y T3L, sin embargo, en
ninguno de los casos es estadísticamente significativo (p > 0.05).
83
Tabla 4. Correlaciones bivariadas entre variables de interés en pacientes diabéticos con
alteración tiroidea
Variables
Concentración
de TSH
Concentración
de T3L
Concentración
de T4L
PCR
LDH
Fructosamina
IL6
Concentración de
TSH
Coeficiente
de
correlación
1
-0,02
-0,07
-0,05
-0,24
-0,01
-0,04
Significancia
.
0,82
0,52
0,62
0,02
0,9
0,71
N
88
88
88
88
88
88
88
Concentración de
T3L
Coeficiente
de
correlación
-0,02
1
0,13
-0,05
-0,02
-0,17
0,06
Significancia
0,82
.
0,25
0,63
0,84
0,11
0,56
N
88
88
88
88
88
88
88
Concentración de
T4L
Coeficiente
de
correlación
-0,07
0,13
1
-0,08
-0,01
-0,02
-0,13
Significancia
0,52
0,25
.
0,48
0,95
0,86
0,24
N
88
88
88
88
88
88
88
PCR
Coeficiente
de
correlación
-0,05
-0,05
-0,08
1
0,03
0,17
0,05
Significancia
0,62
0,63
0,48
.
0,77
0,12
0,64
N
88
88
88
88
88
88
88
LDH
Coeficiente
de
correlación
-0,24
-0,02
-0,01
0,03
1
-0,26
0,01
Significancia
0,02
0,84
0,95
0,77
.
0,01
0,96
N
88
88
88
88
88
88
88
Fructosamina
Coeficiente
de
correlación
-0,01
-0,17
-0,02
0,17
-0,26
1
0,10
Significancia
0,9
0,11
0,86
0,12
0,01
.
0,37
N
88
88
88
88
88
88
88
IL6
Coeficiente
de
correlación
-0,04
0,06
-0,13
0,05
0,01
0,10
1
Significancia
0,71
0,56
0,24
0,64
0,96
0,37
.
N
88
88
88
88
88
88
88
n = número de pacientes.
Fuente: Elaboración propia.
84
Respecto al grupo de pacientes diabéticos clasificados como no alterados (tabla 5), se halló
que hay correlación directa y significativa entre niveles de LDH e IL-6 (p = 0.01), también se
observa una fuerte relación inversa entre TSH y LDH, pero no alcanza a tener importancia
estadística (p = 0,09).
La tendencia de correlación entre TSH y la concentración de PCR, fructosamina e IL-6 es
directa. T4L conservan una tendencia positiva respecto a LDH, fructosamina e IL-6 y una
tendencia negativa con PCR. T3L por su parte, tiene relación inversa con fructosamina y
directa con PCR, LDH e IL-6. En ninguno se evidencia significancia estadística (p > 0.05).
IV. DISCUSIÓN
La DM2 se concibe como una enfermedad crónica de origen multifactorial e
inmunomediada, que afecta directamente los procesos metabólicos del individuo. Dada su
alta prevalencia en la población mundial, los mecanismos que subyacen su desarrollo, las
complicaciones derivadas y las posibles opciones terapéuticas son cuestión activa de
investigación (18) (19).
El paciente diabético por su parte puede experimentar cambios en otros órganos
endocrinos, donde se resalta el funcionamiento del eje hipotálamo – hipófisis – tiroides cuyo
papel homólogo al páncreas se da en la regulación del metabolismo. De acuerdo con
recientes investigaciones, se han fortalecido los indicios que señalan como a factores
desencadenantes la resistencia a la insulina, el incremento de citoquinas principalmente
provenientes del tejido adiposo, el estrés oxidativo, la inhibición de enzimas cruciales para
la síntesis hormonal y la sobre posición de rutas mitogénicas (20-22).
Teniendo en cuenta que la muestra fue no probabilística, se evidencia la mayor
participación del sexo femenino en el estudio, los cuales presentaron una disminución de
los niveles de hormonas T4L y T3L que podría presuponer inicialmente un hipotiroidismo,
sin embargo, al analizar los niveles de TSH ninguno de ellos pudo ser clasificado con hipo o
hipertiroidismo clínico o subclínico, ya que no se observó un cambio significativo en esta
hormona.
Estos resultados discrepan respecto a estudios previos de función tiroidea realizados por
Ramesh et al (23), Jain et al (24), Khan et al (25) y Vazquez et al (26), en sujetos de ambos
sexos con DM2, donde se pone de manifiesto un cambio notorio en los niveles de TSH, que
lleva al desarrollo de hipotiroidismo, en especial el de tipo subclínico por su alto porcentaje
de frecuencia. Sin embargo, nuestro estudio concuerda con el hecho de encontrar en la
población diabética la presencia de trastornos tiroideos en la población de estudio en
general como casos de hipertiroidismo clínico y subclínico.
Estos cambios en el comportamiento hormonal lo justifican basados en la relación compleja
e interdependiente entre el papel de la insulina y las hormonas tiroideas. El incremento del
péptido C paralelo a la hiperinsulinemia al parecer mejoran la síntesis proteica y
disponibilidad de la TSH, la elevación de la glucemia afecta negativamente la función de
ciertas deiodinasas causando déficit en la conversión de T4 a T3, por otra parte, hay menor
aclaramiento de rT3 que se ve reflejado en su aumento progresivo, y existe mayor
posibilidad de formación de autoantiguerpos dirigidos contra la glándula tiroides que afectan
su morfología y función (20) (23-25).
85
Tabla 5. Correlaciones bivariadas entre variables de interés en pacientes diabéticos sin
alteración tiroidea
Variables
Concentración
de TSH
Concentración
de T3L
Concentración
de T4L
PCR
LDH
Fructosamina
IL6
Concentración
de TSH
Coeficiente de
correlación
1
-0,08
-0,28
0,13
-0,28
0,13
0,18
Significancia
.
0,65
0,1
0,46
0,09
0,45
0,28
N
37
37
37
37
37
37
37
Concentración
de T3L
Coeficiente de
correlación
-0,08
1
0,03
0,1
0,19
-0,12
0,00
Significancia
0,65
.
0,86
0,57
0,26
0,47
0,98
N
37
37
37
37
37
37
37
Concentración
de T4L
Coeficiente de
correlación
-0,28
0,03
1
-0,02
0,03
0,01
0,10
Significancia
0,1
0,86
.
0,92
0,85
0,96
0,55
N
37
37
37
37
37
37
37
PCR
Coeficiente de
correlación
0,13
0,1
-0,02
1
-0,16
0,14
0,10
Significancia
0,46
0,57
0,92
.
0,34
0,42
0,56
N
37
37
37
37
37
37
37
LDH
Coeficiente de
correlación
-0,28
0,19
0,03
-0,16
1
-0,12
0,45
Significancia
0,09
0,26
0,85
0,34
.
0,49
0,01
N
37
37
37
37
37
37
37
Fructosamina
Coeficiente de
correlación
0,13
-0,12
0,01
0,14
-0,12
1
0,10
Significancia
0,45
0,47
0,96
0,42
0,49
.
0,54
N
37
37
37
37
37
37
37
IL6
Coeficiente de
correlación
0,18
0,00
0,10
0,10
0,45
0,10
1
Significancia
0,28
0,98
0,55
0,56
0,01
0,54
.
N
37
37
37
37
37
37
37
n = número de pacientes.
Fuente: Elaboración propia.
Los antecedentes familiares más relevantes en la población objeto de estudio fueron la diabetes, la obesidad y la
dislipidemia.
Según lo anterior, podría decirse con certeza que los pacientes diabéticos tienen mayor
riesgo de desarrollar disfunciones tiroideas en comparación con poblaciones sanas, pudiendo
exacerbar ciertas complicaciones como la neuropatía, retinopatía y la nefropatía diabética.
86
Otras investigaciones hablan de la influencia de la resistencia a la insulina (27), los
medicamentos para el control diabético (28), la disfunción de la actividad deiodinasa hepática
5’ (29) los niveles de lactato y el estrés oxidativo (30) en los cambios de las hormonas
tiroideas ocurridos durante la enfermedad diabética.
Es importante mencionar que, aunque en nuestro estudio no se evidenció hipotiroidismo
subclínico, las concentraciones bajas de T4L y T3L podrían estar indicando la presencia del
síndrome del enfermo eutoriodeo (ESS) o de manera alternativa llamado síndrome de la
enfermedad no tiroidea (NTIS) (31).
Esta condición se caracteriza por un patrón de alteración tiroidea durante una enfermedad no
tiroidea donde predominan bajos niveles de T3 total (TT3) y T3L, bajos o normales niveles de
T4 total (TT4) y T4L, aumento en la concentración de T3 inversa (rT3) y una TSH normal
(32). Dentro de las causas se citan el incremento del estado inflamatorio de fase aguda o
crónica modulado por las citoquinas IL-6, IL-1, IL-8 y TNF-α. Bioquímicamente se produce
inhibición de las enzimas deiodinasas tiroideas D1, D2 y D3. Este síndrome guarda relación
con la gravedad de la enfermedad y las cifras de mortalidad, por lo que es útil en la
valoración de pacientes en estado crítico. No se ha podido explicar si aparece como
respuesta adaptativa ante la enfermedad sistémica o si por el contrario es el reflejo del
desequilibrio metabólico del organismo (32-35).
En el ámbito clínico el ESS ha generado gran controversia debido a la falta de datos, se
presume de acuerdo con ciertas observaciones que se gesta bajo condiciones de ayuno,
DM2, enfermedades crónicas degenerativas, trauma, sepsis, infarto de miocardio,
enfermedad sistémica entre otras (36).
Se necesitan más estudios que permitan aclarar aspectos tales como; mecanismo
bioquímico, si requiere o no de tratamiento y los tipos de riesgos que implica su aparición.
Particularmente, en nuestro estudio hubiese sido de gran valor la medición de rT3 y
albúmina. Ésta última como marcador de agotamiento de aminoácidos y ATP necesarios
para la función deiodinasa (37).
Del análisis de la edad y las variables antropométricas se concluye que no hay diferencia
estadística significativa entre los individuos con y sin alteración, no obstante, la edad y el
peso promedio del grupo con alteración fue ligeramente superior. En una revisión realizada
por Azigne et al. se describen algunas evidencias epidemiológicas que demuestran que las
alteraciones en la función hormonal tiroidea no solo son frecuentes en pacientes con DM2
sino que además tipo de trastorno exhibido parece cambiar con la población estudiada, el
sexo, la edad y el estado de insulinorresistencia (38). Según el estudio de P. Aschner sobre
epidemiología de la diabetes en Colombia y el Consenso colombiano para el diagnóstico y
manejo de las enfermedades tiroideas de la Asociación Colombiana de Endocrinología, la
DM2 y la disfunción tiroidea son trastornos que se presentan con mayor prevalencia en
mujeres y se incrementan con la edad, afirmación que concuerda con los resultados
obtenidos (5) (39).
El análisis químico de sangre reveló que la media de la concentración de glucosa en ayuno,
del porcentaje de HbA1c y de la fructosamina, para ambos grupos, se encontraba por encima
de los valores biológicos permitidos, confirmando que los pacientes al momento del estudio
presentaban diabetes no controlada. La media de la concentración de la PCR y de la LDH,
estaban dentro del valor permitido en cada caso, sin embargo, al observar los valores
máximos se evidenció la presencia de pacientes que sobrepasaron estos rangos, con más
87
influencia en los que presentaron alteración tiroidea. La concentración promedio de IL-6 se
situó por encima del valor de referencia en ambos grupos, siendo más evidente en los
individuos sin alteración tiroidea. Como se muestra, en ninguno de los parámetros
anteriormente descritos se encontró diferencia estadística significativa entre los individuos
con alteración tiroidea y sin ella.
Es bien conocida la relación entre la IL-6 y la inducción de la síntesis hepática de la PCR.
Desde el punto de vista bioquímico se ha sugerido que ambas proteínas se asocian con
hiperglucemia, síndrome de resistencia a la insulina, DM2 y dislipidemias. Es de suponer que
la elevación en la IL-6 observada guarde relación con el estado patológico propio de la
diabetes, además, debe tenerse en cuenta que la media del IMC en los grupos estudiados
corresponde a una clasificación de sobrepeso, en este orden se ha encontrado que una parte
considerable de la IL-6 se origina en el organismo a partir del tejido adiposo subcutáneo,
principalmente desde la grasa omental (40) (41). Peixoto et al. concluyen que entre la PCR y
la función tiroidea no existe una asociación consistente, ya que esta encuentra más
dependencia en el tejido adiposo, demostrado por las correlaciones positivas en pacientes
con obesidad y síndrome metabólico (42) Abozenah et al. encuentran que la IL-6
desempeñaría un papel de citocina reguladora en varios sistemas endocrinos incluyendo la
glándula tiroides, donde facilita el efecto inhibitorio ya estudiado de la IL-1 sobre las
funciones de las células foliculares, además a la IL-6 se le adjudica en gran medida la
alteración en la función deiodinasa (43) (45).
Compartimos la opinión de Rasmussen et al, cuando afirman que los mecanismos mediante
el cual las citocinas interactúan con los tirocitos in vivo aún no son bien conocidos, por lo que
es importante esclarecer si las estas sustancias actúan directamente sobre los tirocitos o si
sus efectos están mediados por otras células (45).
Aunque los resultados no muestran clara evidencia de modificaciones importantes en la
concentración de LDH, McGrowder et al. piensan basados en revisiones, que existe un
patrón de elevación de las enzimas séricas en pacientes con trastornos tiroideos, por lo que
determinaron la actividad de la creatinquinasa (CK) y la lactato deshidrogenasa (LDH) en
sujetos con estas características, encontrando incremento de la LDH en aquellos con
hipotiroidismo clínico y subclínico determinado por la elevación de TSH, por lo que han
sugerido la posibilidad de utilizarse dentro de las pruebas de cribado para diagnóstico de
hipotiroidismo (46). Si bien nuestros pacientes no son propiamente hipotiroideos comparten
algunas de sus características. Causa incertidumbre el haber encontrado una relación
inversa y significativa entre LDH – TSH en el grupo de individuos con alteración tiroidea, que
se contrapone al estudio anterior.
La disminución de la LDH conforme al aumento de la TSH difiere de los hallazgos
encontrados por Roti et al. donde en estado hipotiroideo, que como se expuso cursa con
elevación de TSH, hay incremento evidente de diferentes enzimas, incluyendo la LDH y la
creatina quinasa. Sugieren que estas elevaciones enzimáticas podrían relacionarse con
mayor aclaramiento del hígado, pero se debe replantear y estudiar bioquímicamente las
modificaciones que ocurren en el funcionamiento hepático durante DM y enfermedad tiroidea,
y si estas modificaciones estarían relacionadas con la disminución del metabolismo basal y el
estrés oxidativo (45-47).
También hubo asociación significativa entre LDH – Fructosamina para el mismo grupo, pero
se encuentra poca información que hace referencia a esta relación.
88
A parte, se encuentra relación estadística significativa entre los niveles de LDH e IL-6 para
los pacientes sin alteración tiroidea. Wu Yong et al. habla sobre el rol del TNF-α como
inductor de la síntesis de LDH y lactato, mientras que al mismo tiempo el lactato induce la
liberación de TNF-α e IL-6 en algunas células (12),(48). Una investigación realizada por
Sierra et al, en la misma región de nuestro estudio sobre pacientes con DM2, demostró
concentraciones séricas elevadas de TNF-α y además éstas se correlacionaron con
microalbuminuria como marcador temprano de daño renal. Por lo tanto, vale la pena
preguntarse por qué no se encontró esta relación en el grupo de pacientes con alteración
tiroidea (49).
De acuerdo con Antunes et al. y Christ-Crain et al. la TSH estimula la síntesis y liberación de
IL-6 principalmente a partir de adipocitos diferenciados y se correlaciona directamente con la
PCR sérica. Esta afirmación es coherente con los resultados observados para los individuos
sin alteración, donde a pesar de no existir significancia estadística si se da esta tendencia
directamente proporcional entre TSH y PCR e IL-6. Sin embargo, contrasta con lo observado
en el grupo de pacientes con alteración tiroidea, donde IL-6 y PCR tendrían una relación
inversa con TSH, aunque no se evidencia significancia estadística. Es importante esclarecer
este comportamiento en estudios posteriores (50-52).
En cuanto a la sintomatología, es difícil identificar un trastorno tiroideo en un paciente
diabético, ya que muchos de ellos se interpolan en ambas situaciones. Sin embargo, en el
hipertiroidismo que cursa con DM2 hay control glucémico notablemente deficiente, por lo
tanto, manifestaciones como sed, boca seca, alta frecuencia urinaria nocturna, pérdida de
peso y fatiga tendrían que evaluarse con cautela a fin de prevenir emergencias
hiperglucémicas (53). Ahora, durante el hipotiroidismo el paciente diabético podría
experimentar cuadros hipoglucémicos (30) (54).
V. CONCLUSIONES
La disfunción tiroidea es un trastorno que aparece con alta prevalencia en el paciente
diabético. Se habla sobre el hipotiroidismo subclínico como la alteración más común, pero de
acuerdo con nuestro estudio, podría observarse también ESS caracterizado por bajos niveles
de T4 y T3. Se sugiere investigar a fondo el papel de la LDH y su correlación con la TSH, la
IL-6 y los niveles de fructosaminas, a fin de esclarecer su utilidad dentro de las pruebas de
cribado de función tiroidea. Se recomienda, además, la medición de hormonas tiroideas de
manera periódica y ante cambios metabólicos relevantes, para oportunamente prevenir la
aparición de complicaciones y reducir las tasas de mortalidad.
Agradecimientos
Los autores agradecen a la Universidad de Santander, a la Institución Universitaria Colegio
Mayor de Antioquia y a la Empresa Social del Estado “IMSALUD”. Esta investigación fue
financiada por Proyectos de Investigación Convocatoria Interna Focalizada de Proyectos de
Investigación y Desarrollo Tecnológico 2016-2017, código proyecto
PICF0216385671771EJ, acta de inicio 071-16.
Contribución de los autores: "Jhoalmis Sierra-Castrillo contribuyó con la conceptualización,
escritura, adquisición de fondos y metodología; Lyz Gómez-Rave contribuyó escritura,
revisión y edición; Denny Cárdenas-Sierra contribuyó con la adquisición de fondos y
recolección de la información y procesamiento de las muestras. Los estudiantes Nicolas-
89
Villan y Nelsy-Acosta apoyaron en la recolección de la información y procesamiento de las
muestra.Todos los autores han leído y aceptado la versión publicada del manuscrito.”
Conflictos de intereses: Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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