Cómo citar: Marin E, Chirinos N, Galban N, Garrido B, Gómez Y, Souki A, Cano C, Salazar J, Prieto C. Vínculo entre el estrés
oxidativo y las anemias hemolíticas: Una visión molecular. Ciencia e Innovación en Salud. 2020. e91:318-340 DOI 10.17081/
innosa.91
Vínculo entre el estrés oxidativo y las anemias hemolíticas: una visión
molecular
Link between oxidative stress and hemolytic anemia: A molecular vision
Estevan Marín
1,2
; Noraima Chirinos
1
; Néstor Galban
1
; Bermary Garrido
1
; Yosselin Gómez ; Aida
Souki
1
; Clímaco Cano
1
;
Juan Salazar
1
; Carem Prieto
1,3
*
1
University of Zulia. Maracaibo, Venezuela
2
Research Division, DBSS, 110861 Bogotá, Colombia
3
Universidad Católica de Cuenca, Cuenca, Ecuador
* Dirigir correspondencia a: maringarciae@gmail.com
RESUMEN
Las anemias hemolíticas son un conjunto de enfermedades que producen la reducción de la
concentración de la hemoglobina en sangre, como resultado del aumento en la destrucción de los
glóbulos rojos. Dependiendo de la causa etiológica, estas pueden dividirse en hereditarias o adquiridas.
Durante los últimos años, ha ido en aumento la evidencia que indica la participación del estrés oxidativo
en diferentes anemias hemolíticas, dentro de las que se encuentran: la deficiencia de la enzima glucosa
6 fosfato deshidrogenasa, anemia falciforme, talasemias, anemia hemolítica autoinmune,
hemoglobinuria paroxística nocturna y anemia hemolítica inducida por fármacos. A su vez, se ha
sugerido que terapias antioxidantes pueden servir como posibles coadyuvantes en el tratamiento de
algunos de estos trastornos hematológicos. Es por esto que el objetivo de esta revisión narrativa es
describir concisamente los mecanismos mediante el cual se produce estrés oxidativo en los eritrocitos,
su papel en las anemias hemolíticas y los efectos de la terapia antioxidante en el tratamiento de estas
Palabras clave: Anemias hemolíticas; Hematíe; Hemólisis; Estrés oxidativo; Radicales libres
Proceso editorial
Recibido: 18 06 20
Aceptado: 27 08 20
Publicado: 06 10 20
ABSTRACT
DOI 10.17081/innosa.91
©Copyright2020.
Marín
1
et al.
Hemolytic anemias are a group of diseases that cause reduction of hemoglobin concentration in blood
as a result of the destruction of erythrocytes. According to the etiological causes, hemolytic anemias
can be separated in hereditary and acquired. Over the last years, there have been an increase of
evidence that points the association of oxidative stress and hemolytic anemias such as glucose-6-
phosphate dehydrogenase deficiency, sickle cell disease, thalassemias, autoimmune hemolytic
anemia, paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and drug-induced hemolytic anemia. In conjunction, it
has been suggested that antioxidant therapy may work as potential complementary treatment in some
of these hematologic diseases. Therefore, the objective of this narrative revision in describing
concisely the mechanism of how oxidative stress is produced in erythrocytes, its involvement in
hemolytic anemias and lastly the outcome of antioxidant therapy in the treatment of these diseases.
Keywords: Hemolytic anemia; Red blood cell; Hemolysi; Oxidative stress; Free radicals
319
I. INTRODUCCIÓN
La anemia, según la Organización Mundial de la Salud (OMS), se define como la reducción de
la concentración de la hemoglobina en sangre, con niveles menores de 13g/dL para los hombres
y menores de 12g/dL para las mujeres, cifras definidas según el promedio de hemoglobina en
individuos saludables (1). Muchas son las causas atribuibles a esta alteración, las cuales van
desde las carenciales, como dietas desequilibradas con déficit de hierro, vitamina B12 y ácido
fólico, hasta problemas mucho más graves como la enfermedad renal crónica, la destrucción
intravascular de glóbulos rojos (GR) por reacciones inmunológicas, e incluso cáncer (2- 5). En
relación a su clasificación, dependiendo del grado de severidad basado en la concentración
plasmática de hemoglobina, las anemias podrían clasificarse en grave, moderadas y leves,
siendo estas últimas de más fácil manejo para el médico de atención primaria (6).
Otra forma de clasificar las anemias, es según la capacidad de regeneración y/o maduración de
GR en la médula ósea. En este sentido, una respuesta insuficiente de la médula da lugar a las
anemias hipoproliferativas, las cuales pueden subclasificarse de acuerdo a su fisiopatología en
anemias ferropénicas o en anemias causadas por lesiones medulares primarias (7). Por su parte,
las anemias hiperproliferativas se caracterizan por un aumento en la producción de la serie roja,
que a su vez, conlleva a un aumento en la liberación de células inmaduras como los reticulocitos.
Dentro de este tipo de anemia, se encuentran las anemias hemolíticas, definidas como el
resultado de la pérdida aguda de sangre debido al aumento de la destrucción de los GR,
fenómeno conocido como hemólisis (8).
Dependiendo de su etiología, las anemias hemolíticas pueden ser hereditarias o adquiridas (9).
Las anemias hemolíticas hereditarias se caracterizan por presentar defectos en los GR (10), los
cuales pueden ser: de membrana, tales como la esferocitosis hereditaria; metabólicos, como la
deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa (G6PD); y defectos en las cadenas de la
hemoglobina o hemoglobinopatías, tales como la anemia falciforme (AF) y las α y β talasemias
(11). Por su parte, las anemias hemolíticas adquiridas, pueden ser de tipo inmunológica,
mediadas por anticuerpos “fríos” o “calientes”, y las de tipo no inmunológico, mediada por
fármacos, enfermedades crónicas, infecciones, entre otras (12-14).
En relación a la patogenia de las anemias hemolíticas, se ha demostrado que de acuerdo a la
condición del individuo, el estrés oxidativo (EO) juega un papel importante en la hemólisis,
pudiendo alterar las estructuras de las biomoléculas que integran las membranas plasmáticas
de los eritrocitos, principalmente a los fosfolípidos, trayendo como consecuencia la inestabilidad
de la misma y su posterior destrucción (15). De esta forma, podría plantearse que el EO podría
participar como un actor clave en el desarrollo de diversos tipos de anemias hemolíticas (16,17).
Por ello, el objetivo de esta revisión es describir concisamente los mecanismos moleculares que
conducen a la producción de EO en los eritrocitos, su papel en las anemias hemolíticas y los
efectos de la terapia antioxidante en el tratamiento de estos trastornos hematológicos.
II. ESTRÉS OXIDATIVO: UNA VISIÓN GENERAL
Los radicales libres (RL), son átomos o moléculas que se caracterizan por presentar uno o más
electrones desapareados en su orbital externo. Estos se caracterizan por ser muy inestables y
altamente reactivos, con capacidad de abstraer electrones de cualquier molécula que integra
320
las estructuras celulares, convirtiendo así a dicha molécula en un RL y desencadenando de
esta forma una cascada de reacciones en cadena (18). Los RL que contienen oxígeno en su
estructura son los más relevantes en procesos degenerativos, enfermedades y síndromes (19).
En este sentido, las especies reactivas de oxígeno (ERO) son compuestos que derivan de la
reducción parcial del oxígeno, y juegan un papel importante en los procesos fisiológicos del
organismo, pero que sin embargo, tienen efectos tóxicos, dañando lípidos, proteínas y ADN
(20). Por su parte, el EO consiste en el desequilibrio entre la acumulación de ERO y las
defensas antioxidantes en células y tejidos, que está relacionado de manera causal con
múltiples enfermedades (21).
Entre las ERO se encuentra el peróxido de hidrógeno (H
2
O
2
), molécula que resulta de las
reacciones catalizadas por enzimas óxido reductasas, como la glucosa oxidasa y la NADPH
oxidasa; el radical superóxido (O
2
●-
), que resulta de la adición de un electrón al oxígeno y se
genera principalmente en los complejos I y II de la cadena respiratoria mitocondrial (15, 20)
(REF); y el radical hidroxilo (OH
●
), uno de los más potentes en el organismo debido a su alta
reactividad, el cual se produce a partir de reacciones en la que participan metales de transición
como el hierro y el cobre, siendo la reacción de Fenton una de las más conocidas, donde el
H
2
O
2
reacciona homolíticamente con el Fe
2+
,generando OH
●
y el anión hidróxido (
-
OH). Así
mismo, la reacción de Haber-Weiss, es otra forma para producir este radical, en donde O
2
●-
reacciona con el H
2
O
2
, en presencia de hierro, generando O
2
,
-
OH y OH
●
(22).
Para controlar los efectos nocivos de los RL, las células poseen mecanismos antioxidantes,
los cuales pueden clasificarse como enzimáticos y no enzimáticos (23). Entre las enzimas
antioxidantes se encuentran: las superóxidodismutasa (SOD), un grupo de metaloenzimas que
catalizan la dismutación del superóxido, con la consecuente producción de H
2
O
2
(24); la
glutatión peroxidasa (GPx) y la glutatión reductasa (GTR), que actúan sobre el glutatión (GSH),
permitiendo así la neutralización del H
2
O
2
producido dentro de la célula (25); y la catalasa
(CAT), que cataliza la conversión de H
2
O
2
en O
2
y agua (26). Por su parte, los antioxidantes
no enzimáticos se dividen en endógenos y exógenos. Entre los antioxidantes no enzimáticos
endógenos se encuentra el ácido úrico, GSH, melatonina, bilirrubina y las poliaminas. Mientras
que entre los exógenos se encuentran las vitaminas A, C y E, los flavonoides, carotenoides,
ácidos hidroxicinámicos, sulfuros de alilo y curcumina (27, 28).
III. SISTEMA ANTIOXIDANTE EN LOS ERITROCITOS
Bajo condiciones fisiológicas, los eritrocitos se encuentran continuamente expuestos a ERO,
razón por la que cuentan con mecanismos antioxidantes que garantizan un correcto balance
de reacciones de óxido-reducción (Redox), y que por tanto aminoran los efectos deletéreos de
los RL. Esta maquinaria se conforma por sistemas enzimáticos endógenos como la CAT, GPx,
GTR, SOD, peroxirredoxina (PRx) y la G6PD, mientras que entre los sistemas no enzimáticos
se encuentra el GSH (29, 30).
En relación al sistema enzimático, es de resaltar que la SOD es una de las enzimas
antioxidantes más efectivas, que cataliza la conversión del O
2
●-
en oxígeno molecular y H
2
O
2
,
y a su vez, este es catalizado en H
2
O y O
2
gracias a la acción de la CAT, la cual se encuentra
321
dentro de los peroxisomas de células nucleadas y en el citoplasma de eritrocitos (30). Sin
embargo, SOD no es la única enzima capaz de transformar el H
2
O
2,
ya que la PRx y la GPx
pueden hacerlo con mayor eficiencia. De hecho, la GPx posee alta afinidad por su sustrato, lo
que permite su degradación catalítica aún a concentraciones bajas, utilizando como agente
reductor el GSH y obteniendo como producto al glutatión oxidado (GSSG) (29). Por
consiguiente, para garantizar la eficacia del sistema antioxidante, el GSSG debe reducirse, y
lo hace a través de la reacción catalizada por GTR, que tiene como cofactor NADPH, el cual
es obtenido mediante la enzima G6PD perteneciente a la vía de las pentosas fosfatos.
Además, el GSH forma parte de uno de los mecanismos antioxidantes no enzimáticos
endógenos más importantes, ya que es capaz de estabilizar la hemoglobina ante la presencia
de RL, formando un tripéptido (g-glutamil-cisteinil-glicina), presente en su mayoría en el citosol.
En condiciones normales la proporción GSH:GSSG es de 10 a 1 o mayor, viéndose disminuida
en presencia de EO (30, 31).
IV. MECANISMOS MOLECULARES E IMPLICACIÓN DEL ESTRÉS OXIDATIVO
EN DIFERENTES TIPOS DE ANEMIA HEMOLÍTICA.
Durante los últimos años, ha ido en aumento la evidencia sobre el rol que tiene la producción
de RL en la fisiopatogenia de las anemias hemolíticas. En este sentido, estudios pre-clínicos
en modelos de ratones han logrado demostrar como el EO estaba implicado en la hemólisis
(32- 36). Además, estudios epidemiológicos mostraron que distintos biomarcadores de EO se
correlacionaron positivamente con las anemias hemolíticas (16, 37-39). A continuación, se
describen los mecanismos moleculares subyacentes a la producción de RL y su rol en el
proceso patogénico de algunas anemias hemolíticas congénitas y adquiridas.
Anemias hemolíticas congénitas
Las anemias hemolíticas congénitas se caracterizan principalmente por presentar alteraciones
estructurales o funcionales propias del GR. Estas alteraciones involucran trastornos en la
membrana eritrocitaria, enzimopatías, y mutaciones que afectan directamente las cadenas de
globina (40). Cada uno de estos trastornos, presentan particularidades claves que hacen
diferenciar unas anemias de otras, sin embargo, todos tienen en común el efecto determinante
que tiene EO en el desarrollo del cuadro hemolítico (41), por lo que resulta necesario la
descripción de su rol en las principales anemias hemolíticas congénitas (Figura 1).
• Deficiencia de Glucosa-6P Deshidrogenasa
La deficiencia de G6PD, trastorno genético con más de 180 mutaciones alélicas conocidas
hasta los momentos, es una de las deficiencias enzimáticas más comunes en el hombre, cuya
severidad depende del tipo específico de mutación presente (42, 43). La G6PD es una enzima
perteneciente a la vía de las pentosas fosfato, la cual se encarga de oxidar a la glucosa 6
fosfato (G6P), originando NADPH+H
+
, cofactor utilizado en condiciones fisiológicas para
mantener el GSH en su forma reducida (44). Para los GR, el GSH conjuntamente con la enzima
GPx, son componentes esenciales en la eliminación celular de las ERO y en la reparación de
las estructuras celulares que han sido afectadas por agentes oxidantes. Asimismo, al
322
encargarse de la conversión catalítica del GSSG a GSH, la enzima GTR también resulta clave
para mantener este mecanismo antioxidante y así garantizar la homeostasis del mismo (44).
De acuerdo a lo anterior, la deficiencia de G6PD resultaría en un notable desequilibrio redox
dentro del hematíe, ya que la disminución en la producción de NADPH+H
+
implicaría la
incapacidad de regenerar concentraciones suficientes de GSH. De esta forma, el EO aumenta,
y con ello la afectación de estructuras celulares como los fosfolípidos de membranas, las
cuales en presencia del OH
●
pueden sufrir peroxidación lipídica. Posteriormente, las
modificaciones en la estructura de los ácidos grasos de la membrana, conduce a la ruptura de
la misma, aconteciendo finalmente la hemólisis del glóbulo rojo y por consiguiente, el
establecimiento de la anemia hemolítica (45-47).
A su vez, la baja concentración del GSH reducido originada por la producción deficiente de
NADPH, genera un aumento en el gasto de energía a través de distintos mecanismos, por lo
que se observa una disminución acelerada de adenosina trifosfato (ATP), y una acumulación
de monofosfato de adenosina (AMP). Este último, actúa como un modulador que provoca la
activación de adenosina monofosfatocinasa (AMPK), comprometiendo la vía glicolítica y
afectando la producción de ATP del eritrocito (37,48, 49).
El abordaje terapéutico del paciente con deficiencia de G6PD, se ha basado principalmente en
el uso de hierro, ácido fólico o ciclos de transfusiones sanguíneas (50), ya que hasta el
momento, no hay evidencia sobre el uso de la terapia antioxidante en la anemia originada por
esta enzimopatía. Por otra parte, el diagnóstico oportuno de estos pacientes resulta esencial
para prevenir hemólisis iatrogénicas (ver más adelante), ya que existen varios factores, como
fármacos (51), infecciones (52) y alimentos (53), que pueden acelerar el curso de la misma.
Por ello, es fundamental que tanto el paciente como los familiares, siempre refieran este
antecedente a su médico. Asimismo, en este punto cobra importancia una buena anamnesis y
la elaboración de historias clínicas completas, de la mano de sistemas electrónicos que
permitan su registro, de forma que se garanticen el abordaje óptimo del paciente (54).
• Anemia falciforme
La enfermedad de las células falciformes se trata de una hemoglobinopatía hereditaria, donde
los GR se encuentran deformes por una variación genética. La sustitución del aminoácido
valina por acido glutámico en la cadena β de la globina, genera la hemoglobina S (HbS), una
forma alterada de la hemoglobina A (HbA), lo que trae como consecuencia que el GR adopte
la forma de hoz o media luna (drepanocito), en situaciones de bajo nivel de O
2
(55). En la
clínica, esta enfermedad puede presentar complicaciones como inflamación sistémica,
vasculopatías y ciclos de vaso-oclusión, aunque la anemia hemolítica, el dolor y la fatiga, son
las manifestaciones más comunes (56).
Las formas alteradas de la HbA son mucho más inestables, lo que trae consigo un aumento
de la auto-oxidación que genera ERO dentro de los GR, por ende, una producción excesiva de
RL que mediante peroxidación lipídica, llevan a hemólisis (57,58).Estudios indican que los
eritrocitos portadores de HbS, producen mayor cantidad de ERO en comparación con los
eritrocitos normales, donde se ha determinado que el O
2
●-
y el H
2
O
2
son generados a través de
la reacción de dismutación, promoviendo aún más la hemólisis (16).
323
Por otra parte, la hemólisis intravascular permite la salida de hemoglobina hacia el plasma
sanguíneo, lo cual parece ser uno de los factores que aceleran el desarrollo de complicaciones
como ulceras, hipertensión pulmonar y priapismo (59). Esto se debe a que la presencia de
hemoglobina libre en el plasma, induce varios efectos vasculares, como la activación
endotelial, liberación de ciertas citoquinas y aumento en el consumo de óxido nítrico (ON
●
),
procesos que alteran la regulación del tono vascular y contribuyen al fenómeno vaso-oclusivo
(60, 61). Asimismo, se ha demostrado que en la hemólisis intravascular, los niveles de ON
●
disminuyen, debido a que los altos niveles de O
2
●-
liberados tras el proceso lítico, son capaces
de reaccionar con el ON
●
, generando peroxinitrito (ONOO
●-
), el cual es un agente oxidante
potente (61). Además, en situaciones fisiológicas, la hemoglobina se caracteriza por ser un
compuesto liposoluble, por lo que al ser liberada tras la hemólisis, tendría mayor afinidad por
las membranas de los eritrocitos intactos, provocando una oxidación de su membrana -debido
al alto contenido del hierro-, entrando de esta manera en un ciclo repetitivo, donde la célula se
mantiene en estados anormalmente hiperoxidativos (61,62).
Estudios han demostrado que el exceso de hierro en individuos con esta patología, se asocian
con complicaciones de mayores grados de severidad (62, 63). Recientemente, otro estudio
determino un vínculo entre exceso de hierro, EO, hemólisis y cardiopatías, al encontraren
sangre periférica de pacientes con AF, una expresión significativamente reducida de una
importante enzima antioxidante, la superóxido dismutasa 2 (SOD2). Tal parece, la expresión
de SOD2 destaca como un biomarcador potencial de hipertensión pulmonar en esta anemia
hemolítica (41).
A pesar de ser un trastorno no curable, en el abordaje terapéutico de la anemia falciforme se
ha considerado el uso de hidroxicarbamida, ciclos de transfusiones de sangre y trasplante de
células madre hematopoyéticas, con el propósito de disminuir sus manifestaciones clínicas,
sus complicaciones, y en última instancia, evitar fallas multiorgánicas (64, 65). En base al rol
patogénico del EO en este tipo de anemia, diversos estudios dejan en evidencia como el uso
de terapia antioxidante pareciera tener efectos positivos en la regulación de la producción de
RL, bien sea con la administración de vitamina E y selenio (66), ácido ascórbico (67), GSH o
sistemas enzimáticos (68). Además, otros antioxidantes como ditiotreitol (DTT), N-
acetilcisteina (NAC) y quercetina han mostrado ser efectivos en la protección de peroxidación
de lípidos, en el aumento de GSH, y en la disminución de ERO (69). Por su parte, un ensayo
clínico en fase-3, demostró que la administración de L-glutamina favoreció el aumento de la
forma reducida de dinucleótidos de nicotinamida y adenina en los GR de células falciformes,
lo que podría reducir el EO, por lo que se ha como una futura alternativa para estos pacientes
(70).
• Las talasemias:
La talasemia es un trastorno hematológico autosómico recesivo que se caracteriza por
defectos en la síntesis de una o más de las cadenas polipeptítdicas, α (α-talasemia) o β (β-
talasemia), que conforman la HbA del adulto, constituida como un tetrámero α2β2 (71). La β-
talasemia, es el trastorno más común y ampliamente extendido de este grupo, causada por la
disminución o ausencia en la síntesis de las cadenas β-globina, lo que lleva a la acumulación
de cadenas α en los GR, produciendo tetrámeros inestables que ocasionan daño celular
(57,72). Debido a estas alteraciones en la hemoglobina, las talasemias se caracterizan por la
destrucción prematura de precursores de GR en la médula ósea, lo que implica un
324
acortamiento de su vida media en la circulación, y conlleva a una eritropoyesis ineficaz (73).
Asimismo, el EO participa en la patogenia de las talasemias, el cual se origina por la
inestabilidad de la hemoglobina y exceso de hierro, ambos mecanismos estimulantes de
sobreproducción de RL que conducen a la ineficiencia de las defensas antioxidantes (71).
Entre los tratamientos comunes de las talasemias, se encuentra las terapias de transfusiones
sanguíneas acompañadas con terapia de quelación, para evitar la elevación de hierro libre en
el cuerpo. Asimismo, se ha empleado el uso de agentes inductores de hemoglobina como la
hidroxiurea para aumentar la producción de γ-globina (parecida a la β-globina). Sin embargo,
el trasplante de células madre hematopoyéticas es considerado como el único tratamiento que
puede curar esta patología, pero al tratarse de un proceso complejo, asociado a múltiples
riesgos y complicaciones, no puede ser implementado en todos los casos (74).
En condiciones normales, el hierro en plasma está unido a transferrina, cuando hay una
sobrecarga de hierro, la capacidad de unión de hierro de la transferrina se satura (> 80%) y
aparece la fracción de hierro no unido a transferrina (HNUT), la cual es una de las formas de
hierro potencialmente tóxicas, que puede promover la formación ERO y propagar desórdenes
relacionados con el oxígeno. Cuando el hierro ingresa a la célula, se deposita en la forma de
hierro lábil celular (HCL), que es una forma de activa de redox, participando en las reacciones
de Fenton y Haber–Weiss, generadoras de ERO, que conduce a la peroxidación de proteínas
y lípidos (75-77). De igual forma, el hierro lidera la formación deO
2
●-
,
incluso puede catalizar la
formación de H
2
O
2
y generar OH
●
, los cuales son uno de los intermediarios reactivos más
dañinos del metabolismo celular (78, 79). Lo anterior, resulta importante debido a que las
transfusiones frecuentes favorecen la sobrecarga de hierro, al igual que el reciclado por parte
de los macrófagos del hierro proveniente de la hemoglobina, la ingesta excesiva, y la hemólisis
crónica asociada a esta patología (80, 81).
Por otra parte, los agentes oxidantes también pueden provenir del exceso de cadenas α no
apareadas, las cuales pueden acumularse, desintegrarse y auto-oxidarse, conduciendo a la
liberación de grupos hemos generadores deO
2
●-
, en un índice mucho más alto que la HbA. La
liberación de Hemo puede directamente inhibir numerosas enzimas antioxidantes
citoplasmáticas. En la β-talasemia las cadenas de α-globinas libres son altamente insolubles y
precipitan en eritrocitos maduros conduciendo a destrucción masiva de precursores de GR. Si
bien la precipitación de las cadenas β libres en α-talasemia es mínima, existe un doble
incremento en el rango de apoptosis en los precursores eritroides en la médula ósea. Además,
es de resaltar que el incremento de cadenas de globinas ancladas a membrana, afectan la
estructura de proteínas como espectrina, ankirina y actina, claves para el citoesqueleto del
eritrocito, e incrementa las cantidades de metahemoglobina y H
2
O
2
, así como la reducción de
la actividad antioxidante al disminuir las acciones de la CAT, los niveles de GSH, y agotar
NADPH (82, 71).
En cuanto a las terapias antioxidantes en este tipo de anemia, se ha evidenciado efectos
beneficios con la preparación de papaya fermentada (PPF), por tener actividades antioxidantes
que reducen el estrés celular, la peroxidación lipídica, aumentan los niveles de GSH, así como
la externalización de fosfatidilserina (PS) (83,84). De igual forma, la cúrcuma exhibe
propiedades antioxidantes y queladoras de hierro, reduce la peroxidación de lípidos catalizada
por el hierro, y promueve el descenso en los niveles de HNUT y metahemoglobina (85,86). Por
su parte, un estudio señala que el resveratrol puede estimular la expresión de los genes γ-
325
globina, parecidos a los de β-globina, por lo que también representa una posible promesa en
el manejo de las talasemias (87, 88).
Figura 1. Mecanismos moleculares e implicación del estrés oxidativo en diferentes tipos de
anemias hemolíticas.
Fuente: Elaboración propia
Distintos mecanismos moleculares e implicación del EO en algunos tipos de anemia hemolítica
divididas según su causa etiológica, en congénitas y adquiridas. 1. En la anemia falciforme la
HbS inestable aumenta el EO por medio de su auto-oxidación. 2. La deficiencia de G6PD,
ocasiona la disminución en la producción de NADPH+H+ en el eritrocito, lo que implica la
imposibilidad de reducir el GSSG a GSH y por tanto aumenta el EO. 3. En la β-talasemia el
exceso de cadenas α favorece la formación de tetrámeros inestables, lo que acompañado con
el exceso de hierro característico de la enfermedad, aumenta el EO. 4. Rangos elevados de
EO generan peroxidación lipídica, lo que promueve la inestabilidad de la membrana
plasmática, y hemólisis. Pero además puede desencadenar respuestas inmunes aberrantes
que contribuyen al desarrollo de autoanticuerpos, activación del complemento y procesos
fagociticos que conllevan a hemolisis en la AHAI. 5. En la hemoglobinuria paroxística nocturna
el déficit de PIG-A ocasiona un déficit de CD55/CD59 en la membrana plasmática del GR, lo
que conlleva a la activación descontrolada del complemento, conduciendo a hemolisis que
libera hemo libre y Hb al medio, generando un exceso de hierro que promueve la formación
de RL. A su vez, el EO posiblemente puede activar el complemento, estableciéndose así un
circulo vicioso. 6. La AHIF no inmune, ocurre cuando un GR sensible al EO por un déficit
enzimático, como es el caso del déficit de G6PD, está en contacto con un fármaco o metabolito
oxidativo. Entre los fármacos que se ha evidenciado pueden en si mismos o mediante
metabolitos aumentar el EO y producir AHIF se encuentran: la vitamina C, primaquina,
dapsona, entre otros.
326
Anemias hemolíticas adquiridas
Las anemias hemolíticas adquiridas, son un grupo de anemias caracterizadas por la
destrucción precoz del eritrocito, secundaria a mecanismos externos al mismo, los cuales
pueden ser inmunológicos o no inmunológicos, siendo más prevalentes los primeros. Al igual
que en los anteriores tipos de anemias, el EO cumple un rol determinante en el desarrollo de
las anemias hemolíticas adquiridas (Figura 1) (89).
• Anemias hemolítica autoinmunes:
Las anemias hemolíticas autoinmunes (AHAI), se caracterizan por ser desencadenas por
autoanticuerpos dirigidos contra antígenos presentes en la superficie de membrana de
hematíes, donde median su destrucción bien sea por lisis secundaria a la activacióndel sistema
del complemento (hemólisis intravascular), o por fagocitosis mediada por unión a la fracción
Fc de inmunoglobulinas (hemólisis extravascular) (90, 91). En este sentido, las AHAI se
clasifican según la temperatura de reacción de los anticuerpos, su isotipo, así como la
activación del complemento, en AHAI por autoanticuerpos calientes y AHAI por
autoanticuerpos fríos. En las AHAI por autoanticuerpos calientes (IgG), la inmunoglobulina
presentasu actividad hemolítica a una temperatura de 37ºC y representa aproximadamente el
80% de las AH adquiridas, cuya etiología en la mitad de los casos es desconocida; mientras
que en la otra mitad, son secundarias a procesos linfoproliferativos, enfermedades
autoinmunes (lupus eritematoso sistémico), y en menor porcentaje a tumores sólidos o a
fármacos. Respecto a su fisiopatología, la IgG es poco efectiva para activar el sistema de
complemento, por lo que principalmente causan hemólisis extravascular (92).
Por su parte, las AHAI por autoanticuerpos fríos (IgM) o crioaglutininas, que actúan a
temperaturas de entre 0 a 20 ºC, donde la IgM es un potente efector de la vía clásica del
complemento debido a que tiene los dos sitios de unión necesarios para C1q. Por lo tanto,
puede ejercer lisis tanto intravascular, a través de la formación del complejo de ataque a
membrana (MAC), como extravascular, por fagocitosis a través de componentes C3. Este tipo
de anemia se presenta en un rango de frecuencia mucho menor que las anteriores,
observándose principalmente en pacientes mayores de edad. Pueden ser de causa idiopática
(primarias), o secundarias a infecciones o a síndromes linfoproliferativos (93, 94).
En relación a los factores de riesgo de AHAI, si bien se ha encontrado que la producción de
citocinas, la desregulación en linfocitos B o T, así como infecciones patogénicas contribuyen
al desarrollo de este trastorno, rangos elevados de EO han demostrado generar alteraciones
en los sistemas antioxidante, como deficiencia de enzimas PRx o de SOD, lo que puede causar
acortamiento en la vida del GB. La oxidación de lípidos y proteínas promovida puede causar
respuestas inmunes aberrantes que contribuyen al desarrollo de autoanticuerpos en AHAI (95,
96). Sin embargo, los mecanismos por los cuales se genera EO en este tipo de anemias no
están del todo dilucidado. Evidencia preclínica en modelos iniciales para el estudio de AHAI,
demostró que los ratones negros de Nueva Zelanda (RNNZ), produjeron espontáneamente
autoanticuerpos que los llevó a desarrollar anemia hemolítica a los 6 meses de edad, y que a
medida que envejecían los niveles intracelulares de ERO aumentaban, generando epítopos
que no estaban presentes durante la eliminación de autoantígenos reactivos de células T
(33,97).
327
Asimismo, productos de peroxidación lipídica, como el malondialdehído, pueden ser epítopos
que activan la inmunidad innata, por lo que el EO indirectamente puede estimular la reacción
inmune dirigida a moléculas susceptibles como ácidos grasos poliinsaturados, al producir
autoanticuerpos contra sus productos peroxidados (98). Por su parte, un estudio realizado por
Iuchi et al. en RNNZ con deficiencia de superóxido dismutasa 1 (SOD1), señala que el EO en
GR es una de las causas de AIHA, demostrando elevación en los niveles de ERO en los GR y
en la producción de autoanticuerpos (36). Consecuente a lo anterior, otro estudio en ratones
demostró que al alimentarlos con antioxidantes, se lograba suprimir la producción de
autoanticuerpos en GR oxidados (35). No obstante, se precisa de mayor información que
correlacione estos hechos con este tipo de anemia, principalmente porque la mayoría de
estudios son en modelos animales. Aunado a este hecho, no se precisa de estudios que
señalen terapias antioxidantes específicas avaladas en humanos con respecto a AHAI.
• Hemoglobinuria paroxística nocturna:
La hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN), es un trastorno hematopoyético raro de las
células madres hematopoyéticas, que se genera por la adquisición de una mutación somática
que produce la deficiencia de fosfatidilinositol glucano clase A (PIG-A), necesario para el
anclaje de las proteínas reguladoras del complemento CD55 y CD59 en la membrana
plasmática, por lo tanto, existe desregulación del sistema de complemento (99). El
complemento es una parte crucial del sistema inmune innato, que destruye células patógenas
por medio de la opsonización, el complejo de ataque de membrana terminal y el efecto
proinflamatorio de algunas anafilatoxinas (C3a y C5a). Cuando el complemento está
hiperactivado, como resultado de HPN, provoca una respuesta inflamatoria severa,
produciendo hemólisis intravascular, insuficiencia de la médula ósea y una alta incidencia de
trombosis venosa (100,101).
Además, la HPN tiene la particularidad de ser una enfermedad en donde se produce un
“mosaico” de células sanguíneas, debido a que existen eritrocitos con y sin deficiencia de
CD55/CD59, lo cual podría ser un factor contribuyente en los niveles aumentados de EO
registrados en estos pacientes (102, 39). En este sentido, en un estudio con una muestra de
11 pacientes con HPN y 11 donantes de control normales, Amer et al. observaron que en las
células CD55/CD59 negativas había una elevación de las ERO, de los peróxidos lipídicos de
membrana y de la PS, mientras que había disminución del GSH. Así mismo, los
GRCD55/CD59 negativos eran hipersensibles a un ataque oxidativo, y su estado oxidativo
aumentó después de la interacción con el complemento, previo hemólisis (102).
De igual forma, en el estudio realizado por Osato et al. se evidenciaron resultados similares y
se encontró que a pesar de haber un aumento del EO en el suero de pacientes con HPN, no
existen diferencias significativas en la actividad antioxidante del suero de pacientes con HPN
e individuos sanos (39). A su vez, como la administración de eculizumab, un anticuerpo
monoclonal utilizado en el tratamiento de HPN que reduce la hemólisis (103), fue capaz de
controlar el EO, se puede hipotetizar que el aumento del estrés celular en la HPN se debió
principalmente a la hemólisis mediada por el complemento (39). Esto último se basa en el
hecho de que al destruirse, los eritrocitos liberan Hb y hemo libre, pudiendo el hierro en los
grupos hemo, producir RL por medio de la reacción de Fenton (104). Al mismo tiempo, el
complemento puede ser activado por las ERO (105), pudiendo contribuir a la exacerbación del
328
cuadro estableciendo un círculo vicioso (17). Cabe destacar que la PPF, al tener importantes
efectos antioxidantes (106), podría aliviar los efectos asociados al EO en la HPN, y si bien no
disminuye la hemólisis, representaría un prometedor coadyuvante en el tratamiento de la HPN
(39).
Tabla 1. Fármacos asociados a anemia hemolítica inducida por fármacos u oxidativa.
Fármacos
Autores
Tipo de
Estudio
Descripción del Estudio/Caso
Primaquina
Taylor et
al. (2019)
(115)
Estudio
Clínico
Estudio aleatorizado, doble ciego,
controlado con placebo. Con una
muestra de 2336 personas, donde se
incluyeron pacientes (≥6 meses), con
G6PD normal y que presentaban
malaria sin complicaciones, tratados
con primaquina.
Dapsona
Tiono et
al. (2009)
(130)
Estudio
Clínico
Estudio multicéntrico, aleatorizado,
doble ciego y doble simulación con una
muestra de 600 pacientes. Que
comparó la eficacia y la seguridad de
CDA y CPG-DDS en el tratamiento de la
malaria en África.
Van
Malderen
et al.
(2012)
(131)
Caso-
Control
En este estudio se comparó a niños con
malaria, que después del tratamiento
con CDA experimentaron una caída de
Hb ≥2 g/dl dentro de los primeros cuatro
días (n=117), con aquellos sin una caída
de Hb (n=234). Los datos se analizaron
utilizando un modelo de regresión
logística condicional.
Amoxicilina
Blanquice
tt et al.
(2019)
(132)
Reporte de
Caso
Paciente masculino de 23 años, con
ictericia, debilidad generalizada y
vómitos. Con antecedente de
tratamiento de 14 días con amoxicilina
por infección y posterior extracción de
uña encarnada.
Fenazopiridina
Itty et al.
(2019)
(117)
Reporte de
Caso
Paciente femenino de veinte años de
edad, con disnea y orina de color
naranja intenso, con antecedente de
tratamiento reciente con fenazopiridina
durante un mes.
Rasburicasa
Bauters
et al.
(2011)
(124)
Reporte de
Caso
Paciente prescolar diagnosticado con
leucemia linfoblástica aguda e
hiperleucocitosis, quien empieza
tratamiento con rasburicasa y
prednisolona. Horas después de la
administración de la segunda dosisde
rasburicasa, el paciente desarrolló
cianosis clínicamente evidente.
Metfomina
Meiret al.
(2003)
(120)
Reporte de
Caso
Paciente femenina de 68 años de edad
con diagnóstico reciente de diabetes,
tratada con metformina, se presentó en
la sala de emergencias con extrema
329
debilidad.Análisis de laboratorio
arrojaron que tenía anemia.
Vitamina C
Reeset
al. (1993)
(122)
Reporte de
Caso
Paciente masculino de 32 años, VIH
positivo, en tratamiento con
multivitamínicos, y altas dosis de AA,
acude a emergencia por disnea y orina
colorada.
Sulfonamidas
Adams et
al. (1977)
(113)
Reporte de
Caso
Paciente femenina de 79 años, con ITU
tratada con 1 mg de sulfisoxazol BID día
por 3 semanas. Se le extrajo muestra de
sangre para someterla a electroforesis,
cuantificación de Hb, análisis
estructural, estudios de estabilidad de
Hb y exposición in vitro al sulfisoxazol.
Ácido Nalidixico
Beltonet
al.(1965)
(126)
Reporte de
Caso
Recién nacido con diagnóstico de
anemia hemolítica, hijo de madre,
primípara, tratada con 1g de ácido
nalidíxico, cuatro veces al día, desde el
noveno día después del parto.
Azul de Metileno
Goluboffe
t al.
(1961)
(128)
Reporte de
Casos
Casos de 2 lactantes que recibieron
grandes dosis de azul de metileno EV,
uno durante el tratamiento de la
metahemoglobinemia y el otro
experimentalmente.
Abreviaturas:G6PD: Glucosa 6 fosfato deshidrogenasa; CDA: Clorproguanil–Dapsona–Artesunato; CPG – DDS: Clorproguanil-Dapsona;
Hb: Hemoglobina; VIH: Virus de inmunodeficiencia humana; ITU: Infección del tracto urinario; AA: Ácido ascórbico; BID:Dos veces al día;
AHIF: Anemia hemolítica inducida por fármacos; EV: Endovenoso.
Fuente: Elaboración propia
V. CONCLUSIONES
En la actualidad, hay evidencia recopilada que respalda el papel del EO en el desarrollo de
distintos tipos de anemias hemolíticas. En cada caso particular de anemia, diferentes factores
intrínsecos del hematíe como el déficit de G6PD, hemoglobina S, alteraciones en las cadenas
de hemoglobina, o factores extrínsecos como la administración de fármacos, reacciones
autoinmunes y enfermedades sistémicas, generan de manera directa o indirecta el desbalance
entre oxidantes y antioxidantes dentro del hematíe. Este desequilibrio se inclina hacia un
ambiente hiperoxidativo, de modo que el aumento de EO se convierte en mecanismo
fisiopatológico que agrava el cuadro hemolítico. En base a lo anterior, el manejo del EO se
posiciona como un posible objetivo terapéutico en estas anemias, encontrándose quelaterapia
con agentes antioxidantes como vitaminas A y E, DTT, NAC y quercetina en la AF, la PPF en
la HPN y la talasemia, y también la cúrcuma en esta última, disminuirían los efectos del EO en
los hematíes. Finalmente, debido al gran potencial de estas terapias, se necesitan estudios
preclínicos y clínicos con mayor calidad científica, que permitan esclarecer si estos
antioxidantes podrían ser utilizados como coadyuvantes en el manejo de las anemias
hemolíticas.
330
ABREVIATURAS
(OMS) Organización Mundial de la Salud
(GR) glóbulos rojos
(G6PD) glucosa 6 fosfato deshidrogenasa
(RL) radicales libres
(AF) anemia falciforme
(EO) estrés oxidativo
(ERO) especies reactivas de oxígeno
(H
2
O
2
) peróxido de hidrógeno
(OH
●
) radical hidroxilo
(
-
OH) anión hidróxido
(SOD) superóxido dismutasa
(SOD2) superóxido dismutasa 2
(SOD1) superóxido dismutasa 1
(GPx) glutatión peroxidasa
(GTR) glutatión reductasa
(CAT) catalasa
(GSH) glutatión
(PRx) peroxirredoxina
(GSSG) glutatión oxidado
(G6P) glucosa 6 fosfato
(ATP) adenosina trifosfato
(AMP) monofosfato de adenosina
(AMPK) adenosina monofosfatocinasa
(
●
O
2
-
) radical superóxido
(O
2
) oxígeno
(ON
●
) óxido nítrico
(ONOO
●-
)peroxinitrito
(DTT) ditiotreitol
(NAC) N-acetilcisteina
(PS) fosfatidilserina
(HNUT) hierro no unido a transferrina
(HCL) hierro lábil celular
(MAC) complejo de ataque a membrana
(AHAI) anemias hemolíticas autoinmunes
(RNNZ) ratones negros de Nueva Zelanda
(HPN) hemoglobinuria paroxística nocturna
(PIG-A) fosfatidilinositol glucano clase A
(PPF) preparación de papaya fermentada
(AHIF) anemia hemolítica inducida por fármacos
(DHA) ácido deshidroascórbico
(AA) ácido ascórbico
(REDOX) reacciones de óxido-reducción
331
(HbS) hemoglobina S
(HbA) hemoglobina A
(CDA) Clorproguanil–Dapsona–Artesunato
(CPG–DDS) Clorproguanil-Dapsona
(VIH) virus de inmunodeficiencia humana
(ITU) infección del tracto urinario
(BID) dos veces al día
(EV) endovenoso
Contribución de los autores: Conceptualización, E.M., N.CH., A.S y C.C; Redacción del
Borrador Original, E.M y N.CH; Escritura: Revisión y Edición, E.M., N.CH.,N.G.,
B.G.,Y.G.,A.S.,C.C.,J.S y C.P; Visualización, E.M.,A.S.,C.C y C.P; Validación, E.M.,
N.CH.,A.S Y C.C; Supervisión, E.M., A.S y C.C; Análisis formal, E.M., N.CH.,N.G.,
B.G.,Y.G.,A.S.,C.C.,J.S y C.P; Metodología, E.M., N.CH.,N.G., B.G.,Y.G.,A.S.,C.C.,J.S y C.P.
Fondos: Esta investigación no recibió fondos externos.
Conflictos de intereses: Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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