Estrés oxidativo y su papel en el Cáncer: Una perspectiva Molecular
Oxidative stress and its role in cancer: a molecular perspective
Georgina Crespo
1
, Luis Di Toro
1 *
, Desiree Valbuena
1
, José L. Pérez
1
, María P. Díaz
1
, Aida Souki
1
, Clímaco Cano
1
y Juan Salazar
1
1
Universidad del Zulia. Maracaibo, Venezuela.
*Dirigir correspondencia a: luisditoro021@gmail.com
Proceso editorial
Recibido: 25 06 20
Aceptado: 12 09 20
Publicado: 16 10 20
DOI 10.17081/innosa.97
©Copyright2020.
Crespo
1
et al.
RESUMEN
El desarrollo de cáncer proviene del crecimiento y proliferación celular causado por mutaciones en el
ADN, aunque existen otros procesos que también lo favorecen, como es el caso de la actividad de
las especies reactivas de oxigeno (ERO) producidas normalmente por las células a partir de distintas
reacciones metabólicas. El estrés oxidativo es un desequilibrio entre la producción de radicales libres
y la capacidad del sistema de defensa antioxidante para eliminarlos. En este sentido, las células
malignas se caracterizan por generar radicales libres favoreciendo el desarrollo de procesos
relacionados con la supervivencia, proliferación, invasión y metástasis. Así mismo, existen diversos
sistemas antioxidantes para la eliminación de ERO, que son alterados por procesos subyacentes a la
malignización celular. No obstante, el cáncer puede presentar un comportamiento dual caracterizado
por un predominio de actividad prooxidante o antioxidante en la célula tumoral, en dependencia de la
etapa de progresión de la enfermedad. En consecuencia, varios de los esfuerzos terapéuticos se han
dirigido a la promoción o inhibición de componentes oxidantes y antioxidantes, y por lo tanto, modular
el efecto de las ERO en el microambiente tumoral. El objetivo de esta revisión se centra en la
descripción del papel del estrés oxidativo en la biología del cáncer y su potencial rol terapéutico
Palabras clave: Cáncer; estrés oxidativo; especies reactivas de oxígeno; antioxidantes; terapia
anticancerígena.
ABSTRACT
Cancer development is a product of cellular growth and proliferation caused by DNA mutations;
nevertheless, other processes are able to favor tumoral progression, such as the activity of reactive
oxygen species (ROS) produced within cells as a result of different metabolic reactions. Oxidative
stress is defined as an imbalance between free radicals and the antioxidant system capacity to
eliminate these molecules. In this sense, the overproduction of free radicals is a typical feature of
neoplastic cells that allows the promotion of cellular processes related to survival, proliferation,
invasion, and metastasis. Furthermore, underlying mechanisms involved in malignant
transformation can modify the antioxidant systems in charge of ROS elimination. However, cancer
has the particularity of presenting a dual behavior in which both antioxidant or prooxidant activity
within tumoral cells can predominate depending on the stage of the disease. As a consequence,
many therapeutic efforts have been directed into the stimulation or inhibition of oxidant and
antioxidant components in the tumor microenvironment. The aim of this review is to describe the
role of oxidative stress in cancer biology and its therapeutic potential.
Keywords: Cancer, oxidative stress, reactive oxygen species, antioxidants, anticancer therapy.
Cómo citar: Crespo G, Di Toro L, Valdebuena D, Pérez J, Díaz M, Souki A, Cano C, Salazar J. Estrés oxidativo y su papel
en el Cáncer: Una perspectiva Molecular. Ciencia e Innovación en Salud. 2020. e97: 383-397 DOI 10.17081/innosa.97
384
I. INTRODUCCIÓN
Por décadas, el cáncer ha constituido uno de los principales problemas de salud pública a nivel
mundial, no sólo por su elevada mortalidad, sino también por el aumento exponencial en su
prevalencia (1, 2), estimándose unas cifras aproximadas de 18.1 millones de casos nuevos en
el año 2018, y siendo responsable de 9,6 millones de muertes en el mismo año. Lejos de
disminuir, se esperan incrementos cada vez más dramáticos en estos números, por lo que la
búsqueda de nuevos conocimientos sobre la biología y tratamiento de esta condición persiste
como uno de los grandes objetivos de la medicina moderna (3–5).
Es bien reconocido que la multiplicación y crecimiento celular descontrolado, así como la
invasión a tejidos sanos, característico de las células cancerígenas, surge a partir de una
amplia variedad de mutaciones genéticas causadas por la influencia e interacción de
numerosos agentes ambientales e intrínsecos (6–8). En este sentido, las especies reactivas
de oxígeno (ERO) representan una de las entidades carcinogénicas más relevantes,
contribuyendo en las diferentes etapas de la evolución tumoral, al actuar como inductores tanto
de la inestabilidad genómica como de mediadores de vías señalización relacionadas con la
supervivencia, proliferación, resistencia a apoptosis, angiogénesis y metástasis en células pre-
neoplásicas y neoplásicas (9).
Las ERO residen principalmente en cinco compartimentos: mitocondrias, citosol y orgánulos
unidos a membrana única (peroxisomas, endosomas, y fagosomas) (10). Pero su mayor
actividad yace en la mitocondria, organelo responsable del envejecimiento celular y de la
producción de ERO como subproducto natural de la cadena transportadora de electrones
(CTE) (9, 11). Bajo la influencia de oncogenes se activan procesos de transformación
cancerígena, que se traducen en un aumento de ERO y estrés oxidativo celular, que culmina
en la oxidación de proteínas, lípidos y el ADN (12, 13).
El estrés oxidativo ocurre por un desequilibrio entre la producción de radicales libres y
metabolitos reactivos y la capacidad del sistema de defensa antioxidante (SAO) para
eliminarlos (14). Las ERO están representadas principalmente por el hidroxilo (•OH), el anión
superóxido (O
2
•-
) y por moléculas no radicales como el peróxido de hidrógeno (H
2
O
2
) (15, 16).
Estos son productos del metabolismo celular normal y juegan un papel fundamental en la
estimulación de diferentes vías de señalización involucradas en el metabolismo, proliferación
y apoptosis celular (17, 18). En este sentido, su papel en el cáncer es cada vez más relevante
siendo objeto de una amplia variedad de investigaciones, por lo que el objetivo de esta revisión
se centra en la descripción del papel del estrés oxidativo en la biología del cáncer y su potencial
rol terapéutico.
II. CÁNCER: ORIGEN DEL ESTRÉS OXIDATIVO
El desarrollo y progresión cancerígena se ha relacionado con el estrés oxidativo por diversas
razones, entre las que se puede mencionar la aparición de mutaciones genéticas inducidas por
un daño al ADN, así como también, la activación de vías de señalización involucradas en
procesos de proliferación y supervivencia celular, procesos que son promovidos por la acción
de los radicales libres (19, 20). En este sentido, las células tumorales producen de forma
intrínseca una mayor cantidad de ERO a diferencia de las células sanas (Figura 1) (6). Esto
puede deberse principalmente al incremento en las demandas metabólicas producto de su
385
elevado ritmo de crecimiento, al ambiente hipóxico del microambiente tumoral (MAT), a
inhibiciones en genes supresores como p53, disfunción mitocondrial, expresión anormal de
sustancias catalíticas como NOX, COX o LOX, activación de Ras, anomalías en los sistemas
antioxidantes o fenómenos apoptóticos (21, 22).
Figura 1. Mecanismos implicados en la sobreproducción de radicales libres por la célula
tumoral.
Figura 1: Las células tumorales pueden incrementar sus niveles de ERO, en respuesta a diversos
estímulos como el aumento en las demandas metabólicas, el ambiente hipóxico del MAT, la presencia
de fenómenos apoptóticos, entre otros. Los principales mecanismos involucrados con este hecho son:
1) Reprogramación Metabólica: La activación del HIF-1, favorece la vía glicolítica, al interactuar con
factores de transcripción que promueven la síntesis de GLUT 1/3, HKI, LDH y PDK1. Este fenómeno
denominado efecto Warburg, constituye un factor promotor de la producción de ERO, debido a la menor
producción de agentes antioxidantes, 2) Disfunción Mitocondrial: Las alteraciones en la dinámica
mitocondrial son capaces de incrementar los niveles de ERO al fomentar su liberación al citoplasma,
3) Inflamación Promotora de ERO: Las células inmunes situadas en el MAT también contribuyen al
aumento de las ERO. Abreviaturas: ERO: Especies reactivas de oxígeno; HIF-1: Factor Inducible de
Hipoxia-1; PDK1: Piruvato Deshidrogenasa Quinasa 1; PDH: Piruvato Deshidrogenasa; MAT:
Microambiente Tumoral; CAT: Ciclo del ácido tricarboxílico: HKI: Hexoquinasa I; LDH: Lactato
deshidrogenasa.
La reproducción celular continua de las células cancerígenas, ocasiona eventualmente
desequilibrios entre la demanda y oferta de nutrientes provistos por el torrente sanguíneo, en
respuesta a esto, se inician fenómenos angiogénicos compensatorios que si bien incrementan
la irrigación en el MAT, son incapaces de satisfacer por completo las necesidades energéticas
386
de las células neoplásicas una vez que el tumor alcanza dimensiones considerables (23). En
consecuencia, múltiples áreas del MAT se tornan hipóxicas, por lo cual es preciso para las
células que habitan en este medio hostil sufrir adaptaciones metabólicas que aseguren su
supervivencia (24, 25).
Como parte del proceso adaptativo a la hipoxia, se promueve la activación del factor inducible
por hipoxia-1 (HIF-1) en células malignas, quien una vez estabilizado induce la transcripción
de genes que codifican diferentes proteínas, con funciones esenciales en procesos como la
angiogénesis, invasión, metástasis y adaptación metabólica (26). Entre los productos activados
por HIF-1, resaltan moléculas como GLUT1-3, PDK1, LDH y HKI, los cuales favorecen el
reemplazo de la fosforilación oxidativa por la glucólisis como vía energética principal (27).
Dicho fenómeno, conocido como efecto Warburg, podría suponerse contraproducente en un
primer momento, considerando la disminución en la cantidad resultante de ATP por unidad de
glucosa entre ambos procesos, sin embargo, la utilidad de esta reprogramación metabólica
reside en la activación de diferentes mecanismos necesarios para la supervivencia de las
células cancerígenas (28).
Se ha demostrado que la glucólisis anaeróbica actúa como un mecanismo de supervivencia
tumoral, ya que el lactato resultante de esta vía metabólica puede ser secretado hacia el MAT,
para satisfacer las demandas de células cancerígenas con acceso restringido a los nutrientes
del plasma. Adicionalmente, se encarga de proveer precursores biosintéticos que pueden ser
destinados a diferentes vías metabólicas, produce alteraciones en la arquitectura tisular y
estimula la infiltración de células inmunitarias en la zona tumoral. Así mismo, a pesar de su
aporte escaso de ATP por unidad de glucosa, la tasa metabólica acelerada con esta vía en
células cancerígenas, resulta en una producción energética equiparable o inclusive mayor a la
fosforilación oxidativa por unidad de tiempo (29, 30).
Entre las distintas contribuciones del efecto Warburg a la progresión tumoral, se encuentra el
aumento en los niveles de ERO en células malignas. En células fisiológicas, el piruvato ejerce
potentes acciones antioxidantes sobre los radicales producidos por la fosforilación oxidativa
(31). Como consecuencia, el pronunciado descenso en los niveles de piruvato en células
neoplásicas, así como también, la ausencia de otros intermediarios del ciclo de Krebs con
propiedades antioxidantes como el citrato, malato u oxaloacetato, se producen aumentos en
los niveles de ERO intracelulares, que lejos de ser perjudiciales para la evolución cancerígena
actúan como potenciadores neoplásicos. A su vez, destaca la acción antioxidante de la
hexoquinasa II (HKII) y el NADPH
+
circundante, los cuales se encargan de regular los niveles
de ERO, de manera que sean lo suficientemente elevados para impulsar el fenotipo maligno
sin llegar a producir citotoxicidad y prolongar aún más la supervivencia celular (32).
Por otra parte, alteraciones en la dinámica mitocondrial constituyen otro de los mecanismos
responsables de la elevación en los niveles de ERO intracelular, al favorecer la salida de
electrones desde el complejo respiratorio hasta el citoplasma, provocando el aumento de
radicales libres. Finalmente, la producción de ERO en el área tumoral puede incrementarse
gracias a la presencia de células inflamatorias que se infiltran en el tejido tumoral, elevando los
niveles de estrés oxidativo (33).
387
III. MECANISMOS REGULADORES DE LA PRODUCCIÓN DE ERO
Las células son capaces de defenderse contra el daño producido por las ERO gracias a la
existencia de una serie de mecanismos de defensa antioxidantes mitocondriales capaces de
inhibir la síntesis de radicales libres. Entre estos mecanismos se encuentran componentes
enzimáticos como la glutatión peroxidasa (GPx), superóxido dismutasas (SOD), catalasas y
tiorredoxinas (Trxs), y no enzimáticos que se producen endógenamente como glutatión (GSH),
ácido lipoico, la coenzima Q y algunas proteínas (ferritina, transferrina y albumina) (34, 35). Así
mismo, destaca el papel de antioxidantes exógenos presentes en la dieta como el ácido
ascórbico, el tocoferol (Vitamina E), los carotenos y compuestos fenólicos (14).
Algunos de estos componentes enzimáticos cumplen sus funciones antioxidantes mediante
acciones como la catálisis de la dismutación del O
2
•-
en H
2
O
2
y O
2
, convirtiendo los efectos
ejercidos por la SOD en procesos esenciales para todas aquellas células expuestas al O
2
(36,
37). En cuanto a la GPx, esta enzima cataliza la reducción H
2
O
2
e hidroperóxidos orgánicos en
presencia de GSH que actúa como donante de hidrógeno, durante este proceso GSH se oxida
a disulfuro de glutatión (GSSG), que eventualmente se revitaliza por una enzima glutatión
reductasa (38). Por su parte, otros catalizadores como las catalasas y el sistema Trx, se
encargan de precipitar la descomposición del H
2
O
2
en agua y O
2
, y de reducir las acciones de
enzimas involucradas en el balance oxido-reducción celular, respectivamente (39).
En otro contexto, componentes no enzimáticos del SAO, como el ácido ascórbico y el tocoferol
remueven radicales libres de forma sinérgica, siendo necesario el ácido ascórbico para generar
tocoferol reducido (40). Al igual que los carotenos, el tocoferol ejerce efectos antioxidantes
mediante la donación de electrones a las moléculas de H
2
O
2
, •OH o O
2
•
, inhibiendo así la
formación de especies reactivas en el citoplasma (41–43). Con frecuencia, estos elementos
antioxidantes se vuelven deficientes en células cancerígenas, facilitando la aparición de estrés
oxidativo y el consecuente deterioro del material genético, en conjunto con la promoción de
otros fenómenos protumorales como resistencia a la apoptosis o alteraciones en la regulación
del ciclo celular (44).
IV. ESPECIES REACTIVAS DE OXIGENO Y CÁNCER: MECANISMOS
ASOCIADOS
4.1. Daño oxidativo al ADN
El ADN y otras macromoléculas celulares son altamente vulnerables al daño generado por el
estrés oxidativo persistente, el cual promueve la aparición de mutaciones, inestabilidad
genómica, cambios epigenéticos y disfunción proteica (45). Estos cambios subyacen al
aumento de la producción de ERO, que inducen la oxidación del ADN, alteran su reparación y
promueven la inactivación de genes supresores de tumores, promoviendo así la transformación
neoplásica (46). El ADN mitocondrial (ADNmt), debido a su proximidad con la CTE, es
particularmente sensible al daño oxidativo en comparación con el ADN nuclear, siendo
responsable del desarrollo de mutaciones somáticas en muchos cánceres humanos (47, 48).
El radical
●
OH producido por la reacción de Fenton o Haber-Weiss, es la ERO más reactiva
capaz de ocasionar daño directo al ADN. Esto ocurre a través de su interacción con las bases
388
nitrogenadas o con el azúcar pentosa (desoxirribosa) de la molécula de ADN, lo cual resulta
en la generación de distintos subproductos, cuyo efecto en reacciones subsiguientes conduce
a la degradación o mutación de dicha molécula (49). Cuando
●
OH interactúa a nivel de las
bases púricas, ocurre una modificación en la posición C8 del anillo de guanina, generando un
radical que puede ser oxidado a 8-hidroxi-2’-deoxiguanosina (8-OHdG) o reducido a
2,6diamino-4-hidroxi-5-formamidopirimidina (Fapy G) (50). Estos productos resultantes son
altamente mutagénicos, capaces de inducir una transversión de G:C a T:A, siendo reconocido
el 8-OHdG como un importante marcador de daño oxidativo al ADN, por su fácil detección (51).
Por otro lado, el aumento de un radical como ON conlleva a la formación de peroxinitrito
(ONOO
-
), el cual produce un daño en el ADN al actuar sobre la 2-desoxirribosa. El ONOO
-
promueve la ruptura de la molécula al extraer un hidrógeno en la posición C4′ del carbohidrato,
luego de la escisión de la cadena de ADN bajo condiciones aeróbicas (52). Además, la
interacción de ONOO
-
con guanina favorece la producción de 8-nitroguanina, que luego de
sufrir una depurinación espontánea, es capaz de formar dos sitios apurínicos al acoplarse con
la adenina, promoviendo también un tipo de transversión (45).
Finalmente, las ERO pueden modificar proteínas claves en la reparación del ADN y de esta
manera influir en el correcto funcionamiento de las mismas. Se ha descrito que las ERO
estimulan la producción de R-Loops, los cuales son fragmentos de ADN-ARN, que aparecen
durante los conflictos de replicación de la célula y que son importantes inductores de
inestabilidad genómica; el 8-OHdG ha sido vinculado con la producción de estos fragmentos,
sin embargo, se requiere más investigación sobre su potencial implicación en este hecho (53).
4.2. Respuestas de las células tumorales al estrés oxidativo
Hoy en día es ampliamente reconocido que las células tumorales tienen una adaptación
deficiente al estrés oxidativo, esto surge como consecuencia de la reprogramación metabólica
de las células cancerígenas (54). Los altos niveles de ERO pueden contribuir a la utilización
de vías metabólicas alternativas como la vía de las pentosas fosfato (PPP), mediante la
inactivación de la Piruvato Cinasa M2 (PKM2), la cual es clave en la glucólisis (55). Esta mayor
utilización de la PPP, favorece la activación de la maquinaria antioxidante, que en el caso de
las células tumorales supone un “arma de doble filo”, debido a una potencial implicación de
estas enzimas con el desarrollo y progresión tumoral (56). Siendo demostrado este hecho en
la SOD, al observarse un efecto de esta enzima en la promoción de la transición
epiteliomesenquimatosa (TEM) en modelos celulares de cáncer de páncreas (57).
Por otra parte, las ERO tienen un importante rol en la activación de rutas de señalización
protumorigenicas, que favorecen la proliferación, el crecimiento y la supervivencia celular. Se
ha demostrado que el O
2
•-
y H
2
O
2,
promueven este efecto al activar las rutas de señalización
de la MAP-quinasa (MAPK), la cinasa activada por señal extracelular 1/2 (ERK1/2) y la
PI3K/Akt/mTOR, culminando en la transcripción de diversos factores de crecimiento que
favorecen la progresión tumoral (58). De igual manera, parte del mecanismo promotor de H
2
O
2
en este proceso, es mediado por la inactivación de fosfatasas como PTEN y PTP1B, las cuales
inhiben el crecimiento y proliferación celular (59).
Por último, los altos niveles de ERO paradójicamente constituyen un fenómeno de daño celular
que culmina en la apoptosis de células cancerígenas. Las ERO son capaces de activar la vía
389
intrínseca de la apoptosis que promueve la activación de un poro de transición de
permeabilidad mitocondrial (PTPm), permitiendo la liberación de factores pro-apoptóticos como
el citocromo c, que interacciona a su vez, con factores como la proteasa apoptótica-1 (Apaf-1)
y pro-caspasa 9, formando así apoptosomas, las cuales favorecen la activación de caspasas
efectoras que desencadena la muerte celular programada (60). Esta notable acción de las ERO
en el cáncer, representa otra vertiente en el estudio de dichas moléculas, siendo vinculado este
mecanismo en algunas terapias convencionales para el manejo de esta patología, como es el
caso de los anticuerpos monoclonales (61).
4.3. Estrés oxidativo y metástasis
El papel de las ERO en el proceso patológico del cáncer trasciende a todas sus etapas, siendo
relevante en el desarrollo de metástasis (Figura 2), al aumentar la capacidad de invasión y
migración de las células tumorales. Esto se trata de un proceso complejo en el que se ve
involucrada la participación de diversas proteínas y factores de transcripción (62). El desarrollo
de metástasis está asociado principalmente a la TEM, descrita como el proceso de
diferenciación de las células epiteliales hacia un fenotipo mesenquimatoso, produciendo
cambios en su polaridad, en la adhesión célula a célula y finalmente en el aumento de la
movilidad celular (63). Las ERO, modulan este efecto en células epiteliales al inducir la
activación de TGF-β1, que a su vez promueve la acción del activador de plasminógeno de tipo
uroquinasa (uPA) y la metaloproteinasa de matriz-9 (MMP-9), utilizando al factor nuclear
kappa-B (NF-κB) como mediador (64).
La mayor expresión de metaloproteinasas de matriz resulta ser clave en el proceso
metastásico, siendo demostrado que las ERO son capaces de aumentar la migración tumoral
al estimular la producción de estas moléculas bajo condiciones de hipoxia (65). Asimismo,
parte del rol de las ERO en la producción de metástasis se le atribuye a la inducción de la
expresión de proteínas como vimentina, la cual promueve la degradación de la membrana
basal celular por medio de la formación de una invadopodia, que favorece la penetración de la
célula al tejido circundante (66). Por último, se ha demostrado que el H
2
O
2
es capaz de
promover cambios epigenéticos en el gen promotor de la E-cadherina, disminuyendo la
expresión de esta proteína, lo cual es propicio para aumentar la migración celular y metástasis
(67).
V. ESPECIES REACTIVAS DE OXIGENO: PAPEL TERAPÉUTICO EN CÁNCER
Diversas investigaciones han permitido afirmar que el papel del estrés oxidativo en la biología
del cáncer es de un comportamiento dual, caracterizado por un predominio de actividad
prooxidante o antioxidante en la célula tumoral, que es dependiente de la etapa de progresión
de la enfermedad. Es por ello, que gran parte de la terapéutica se ha enfocado a direccionar
el potencial tratamiento de acuerdo a si se encuentra en etapas tempranas o en un estadio
más avanzado, apuntando a modular el efecto de las ERO en la proliferación celular y la
inducción de apoptosis, respectivamente (68). En este contexto, es preciso mencionar a la
terapia antioxidante, la cual ha sido un importante pilar en el manejo temprano del cáncer
durante las últimas décadas, por el efecto de las ERO en la promoción de la tumorigenesis
(69).
Figura 2. Efectos de las especies reactivas de oxígeno en la invasión celular y metástasis
390
Figura 2: 1) Las ERO en el microambiente tumoral favorecen la producción de TGF-β1 y MMPs, los
cuales son esenciales para aumentar la invasión y migración de células tumorales hacia tejidos distante.
TGF-β1 promueve el aumento de la expresión de vimentina, la cual induce la formación de una
invadopodia, degradando la membrana basal y permitiendo la penetración de la célula hacia el tejido
circundante. 2) TGF-β1 también es clave en el proceso de TEM al activar a factores como uPA y MMP-
9. 3) Finalmente, el H
2
O
2
induce cambios epigenéticos en el gen promotor de E-cadherina, lo que
implica una disminución en la expresión de esta proteína, contribuyendo así al proceso invasivo, debido
a la perdida de adhesividad de la célula tumoral. Abreviaturas: ERO: Especies reactivas de oxígeno;
TEM: Transición epitelio-mesenquimatosa; MMPs: Metaloproteinasas de matriz; TGF-β1: Factor
transformante del crecimiento beta-1; uPA: activador de plasminógeno de tipo uroquinasa; H
2
O
2
:
Peróxido de hidrogeno.
Bajo esta premisa una gran variedad de compuestos han sido explorados, siendo uno ellos la
N-acetilcisteína (NAC) un precursor de GSH intracelular, postulado como un potencial agente
anticancerígeno capaz de disminuir la agresividad del cáncer al reducir la proliferación y
aumentar la apoptosis de células cancerígenas (70). Un ensayo clínico demostró que la NAC
reduce la tasa de proliferación celular y disminuye el metabolismo de células estromales en
pacientes con cáncer de mama en estadio 0 a I. El efecto en el catabolismo de NAC puede
deberse a una disminución de la expresión de MCT4, el cual está asociado con un aumento
de la glucólisis y la agresividad del cáncer. Este potencial efecto, se suma a la actividad
antioxidante directa de NAC y al aumento de GSH, constituyendo una atractiva estrategia a
utilizar en futuras investigaciones (71).
Así mismo, en aras de aprovechar el papel de GSH en la homeostasis redox, se han
desarrollado análogos sintéticos como el NOV-002, un agente capaz de alterar la relación
GSH/GSSG y provocar la S-glutionilación intracelular, este último es un proceso relacionado
con la disminución de la proliferación e invasión de células tumorales (72). Este rol de NOV002,
391
se ha estudiado en diversos ensayos demostrándose su eficacia como terapia neoadyuvante
en pacientes con cáncer mama (73). También, se ha evidenciado un efecto supresor de este
fármaco en vías de señalización celular que son críticas para el desarrollo de metástasis (33).
En contraposición, la terapia dirigida a incrementar los niveles de ERO en las células
cancerígenas y promover un aumento en la apoptosis, es otra estrategia explorada en los
últimos tiempos (75). En este sentido, se han estudiado inhibidores de enzimas antioxidantes
como la butionina sulfoximina (BSO), un bloqueador de la síntesis de GSH, se ha
demostrado que BSO potencia la actividad citotóxica y
antiproliferativa diversos agentes quimioterapéuticos, dando muestra de un
beneficio significativo de la sensibilidad tumoral a la quimioterapia con la inhibición de GSH
(76, 77). Por otro lado, el bloqueo de la Trx supone una estrategia terapéutica
anticancerígena potencialmente importante, demostrándose un aumento en la inducción de
la apoptosis con el empleo de inhibidores de esta enzima (78). La auranofina es uno de los
inhibidores de la Trx más conocido, se ha observado que el tratamiento con este fármaco
produce una disminución de la progresión tumoral y prevención de metástasis en varios
modelos de cáncer de páncreas, al disminuir la actividad de Txnrd1 y HIF-1α (79). Asimismo,
la auranofina induce respuestas oxidativas letales, al promover el estrés del retículo
endoplasmático (RE) en modelos in vitro de células tumorales de leucemia linfocítica crónica
(80). Ante esta evidencia y en conjunto con el perfil de seguridad de auranofina, se ha
explorado su efecto en diversos ensayos clínicos solos o como terapia adyuvante
(NCT01419691), (NCT03456700).
Finalmente, la inducción de la producción ERO por agentes exógenos, supone otra estrategia
anticancerígena al promover la citotoxicidad de la célula tumoral (81). Gran parte de los
agentes quimioterapéuticos son capaces de inducir este mecanismo, siendo el primero de ellos
la procarbazina, la cual es capaz de aumentar la producción de ERO y ocasionar daño al ADN,
por medio de la generación de azo-derivados (82). Se ha reportado que fármacos que
interrumpen la CTE como los alcaloides, taxanos y antifolatos también inducen muerte celular
al aumentar las ERO (83, 84). Lo que permite afirmar el significativo papel de las ERO como
blanco terapéutico en la progresión tumoral.
IV. CONCLUSIONES
El incremento en las especies reactivas del oxígeno, como consecuencia de alteraciones en
las vías metabólicas, deficiencias en los sistemas antioxidantes, disfunción mitocondrial o
procesos inflamatorios crónicos, se ha establecido como una característica de las células
tumorales relacionada a la promoción neoplásica, gracias a los efectos tóxicos de estas
moléculas sobre el material genético. De esta forma, la inestabilidad genómica desencadenada
por el estrés oxidativo, es capaz de favorecer la progresión tumoral así como también la
invasión y metástasis de células cancerígenas.
Sin embargo, el rol del estrés oxidativo en el cáncer es controversial, atribuyéndosele hasta la
fecha un comportamiento dual, por lo que gran parte de los esfuerzos en terapéutica se han
enfocado en modular la actividad de estas moléculas en dependencia de la etapa de la
enfermedad, bien sea por medio de la inhibición de la producción de radicales libres con
agentes precursores y/o análogos enzimáticos; o bien, a través de su aumento, con el uso de
inhidores de enzimas antioxidantes e inductores de especies reactivas exógenos. Por lo tanto,
nuevas investigaciones son necesarias en pro de esclarecer el potencial efecto
392
anticancerígeno de estos agentes en humanos, así como también su perfil de seguridad, que
permitan una correcta introducción de terapias basadas en este fenómeno.
Abreviaturas
ERO
Especie reactiva de oxígeno
SAO
CTE
Sistema antioxidante
Cadena transportadora de electrones
•OH
Hidroxilo
O2•-
H2H2
MAT
HIF-1
PDK1
HKI
LDH
HKII
NADPH
GPx
SOD
Trx
GSH
GSSG
ADNmt 8-
OHdG Fapy
G
ON
ONOO
PPP
PKM2
TEM
ERK1/2
MAPK
PI3K
Akt
mTOR
PTEN
PTP1B
Superóxido
Peróxido de Hidrogeno
Microambiente tumoral
Factor inducible por hipoxia-1
Piruvato Deshidrogenasa Quinasa 1
Hexoquinasa I
Lactato deshidrogenasa
Hexoquinasa II
Nicotinamida-Adenina-Dinucleótido-
Fosfato
Glutatión Peroxidasa
Superóxido dismutasa
Tiorredoxina
Glutatión
Disulfuro de glutatión
Ácido desoxirribonucleico mitocondrial
8-hidroxi-2’-deoxiguanosina
2,6-diamino-4-hidroxi-5-formamidopirimidina
Óxido nítrico
Peroxinitrito
Vía de las pentosas fosfato
Piruvato Cinasa M2
Transición epitelio-mesenquimatosa
Cinasa activada por señal extracelular 1/2
MAP quinasa
Fosfatidilinositol 3-cinasa Proteína
quinasa B diana de Rapamicina en
células de mamífero
Fosfatidilinositol-3,4,5-trisfosfato 3-
fosfatasa
Proteína-tirosina fosfatasa 1B
PTPm
Apaf-1
TGF-β1
Poro de transición de permeabilidad
mitocondrial
Proteasa apoptótica-1
Factor transformante del crecimiento beta-1
MMP-9
Metaloproteinasa de matriz-9
uPA
Activador del plasminógeno tipo uroquinasa
NF-κB
NAC
Factor nuclear kappa B N-
acetilcisteína
MCT4
Transportador de monocarboxilato 4
BSO
Butionina sulfoximina
RE
Estrés del retículo endoplasmático
Trxnd1
Tiorredoxina reductasa 1
Contribución de los autores: "Conceptualización, G.C., J.P. y M.D.; investigación, todos los
autores.; escritura: preparación del borrador original, G.C., L.D.T., D.V., J.P. y M.D.; escritura:
393
revisión y edición, todos los autores; visualización, J.P.; supervisión, A.S., C.C. y J.S. Todos
los autores han leído y aceptado la versión publicada del manuscrito. ” Fondos: Esta
investigación no recibió fondos externos.
Conflictos de intereses: Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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