Disorders of urea cycle: case report
Trastorno del ciclo de la urea: reporte de caso
Adolfo Álvarez
1
, Carlos Gallón
1
& Ornella Ruiz
2
1
Organización Clínica General del Norte. Barranquilla, Colombia.
2
E.S.E. Hospital Niño Jesús de Barranquilla, Colombia.
Barranquilla, Colombia.
ABSTRACT
Background: Disorders of urea cycle constitute approximately 50% of severe neonatal
hyperammonemia. These disorders are consequence of the deficiency of some of the
enzymes involved in the cycle. The prognosis will depend on the degree of enzymatic
deficiency, as well as on the timely diagnostic approach and the early treatment.
Case report: A neonate with neonatal crisis of difficult management associated to
hyperammonemia, which allowed to suspect an inborn error of the metabolism, specifically
urea cycle disorder. Timely treatment was initiated, with symptoms control and favorable
clinical course.
Discussion: Urea cycle disorders are part of innate errors in ammonia detoxification or
arginine synthesis, secondary to defects in the enzymes involved in this cycle. Clinical
manifestations are secondary to elevated levels of serum ammonia. The treatment is
composed of an acute and chronic phase.
RESUMEN
Introducción: Las alteraciones del ciclo de la urea, constituyen aproximadamente el 50%
de las hiperamonemias neonatales graves. Dichos trastornos son consecuencia del déficit
de alguna de las enzimas que participan en el ciclo. El pronóstico dependerá del grado de
deficiencia enzimática, así como del oportuno abordaje diagnóstico y la precocidad del
tratamiento.
Caso clínico: Neonato que debuta con crisis neonatales de difícil manejo, asociado a
hiperamonemia, lo cual permitió sospechar error innato del metabolismo, específicamente
trastorno del ciclo de la urea. Se inició un tratamiento oportuno, con control de
sintomatología y evolución clínica favorable.
Discusión: Los trastornos del ciclo de la urea hacen parte de los errores innatos en la
destoxificación del amoníaco o la síntesis de arginina, secundarios a defectos en las
enzimas que participan en este ciclo. Las manifestaciones clínicas son secundarias a los
elevados niveles de amonio sérico. El tratamiento se compone de fase aguda y crónica.
Keywords hyperammonemia; seizure; urea.
Palabras claves crisis epiléptica; hiperamonemia; urea.
How to cite this article: Álvarez A, Gallón C, Ruiz O. Disorders of urea cycle: case report. Cienc. innov. salud. 2017; 4(1): 44-49. DOi: 10.17081/
innosa.4.1.2621
Submitted July 5 2017
Accepted July 18 2017
Published August 29 2017
Editor in chief
Isaac Kuzmar
editor@revcis.com
Academic editor
Rafael Bocanegra
Corresponding author
Ornella Ruiz
ornella.ruiz@hotmail.com
DOI 10.17081/
innosa.4.1.2621
2017 Álvarez et al.
I.
INTRODUCCIÓN
Los
errores
innatos
del
metabolismo
(EIM)
constituyen
un
grupo
amplio
de
enfermedades
que
tiene
una
prevalencia
global
de
1/600
recién
nacidos vivos
(Martín & Dalmau, 2007). La introducción del test de cribado neonatal ha
permitido disminuir el subdiagnóstico de estas patologías y consecuentemente
una mejoría en el abordaje temprano, tratamientos más oportunos e impacto en
la morbimortalidad de estos pacientes. Sin embargo, en algunos lugares donde
el cribado neonatal no se ha estandarizado, continúa siendo un reto, al requerir
una alta sospecha clínica. Estos trastornos se han clasificado en cuatro grandes
grupos: las enfermedades por defecto en la síntesis o catabolismo de moléculas
complejas; las enfermedades por déficit energético y las que son por acúmulo de
sustancias tóxicas (Martín & Dalmau, 2007), a donde pertenecen los trastornos
del ciclo de la urea, importante causa de hiperamonemia en el periodo neonatal.
Se presenta un caso con manifestaciones clínicas en el período neonatal,
diagnóstico y tratamiento oportunos, con evolución favorable.
II CASO CLÍNICO
Neonato pretérmino femenino de 32 semanas por Ballard, nacido en la ciudad de
Barranquilla, de donde proceden y residen sus padres; producto de primer
embarazo de madre de 23 años, con perfil infeccioso negativo, controles
prenatales no. 5; cursó con preeclampsia severa, ameritó dos dosis de
surfactante pulmonar exógeno. Nace por cesárea motivada por preeclampsia, no
requirió maniobras de reanimación, Apgar 7/10 al primer minuto, 8/10 al quinto
minuto.
Peso al nacer 1300 gramos, por lo cual ingresó a Unidad de cuidados
neonatales, donde permaneció 13 días, con requerimiento de oxigeno
suplementario por cánula nasal durante 48 horas. Egresa a las 34 semanas de
edad gestacional, con lactancia materna y leche de fórmula para neonatos
pretérmino. No se documentaron controles pediátricos posteriores a su egreso de
la unidad. Reingresa a la institución a las 40 semanas de edad gestacional
corregida, procedente de servicio de urgencias pediátricas, por cuadro clínico de
dos días de evolución consistente en sintomatología respiratoria alta, que
progresa a baja, asociada a picos febriles cuantificados (38-39°C).
Adicionalmente, evento inicial de cianosis y retroversión de la mirada. Al examen
físico: peso de 3625 gramos, longitud de 52 cm y PC de 34 cm. Se encontró
taquipneico, con sibilancias espiratorias, crépitos finos en ambos campos
pulmonares y tirajes universales. Se realiza radiografía de tórax y paraclínicos.
Se considera diagnóstico de neumonía adquirida en comunidad, la cual se
maneja con antibioticoterapia y broncodilatadores, ameritó asistencia ventilatoria
mecánica durante 10 días, con posterior resolución de cuadro respiratorio. Sin
embargo, durante estancia, paciente cursa con múltiples episodios de crisis
neonatales, descritos como postura tónica, con supraversión de la mirada y
cianosis. Recibió tratamiento inicial con fenobarbital, sin lograr control de crisis.
Paciente con deterioro neurológico, dado por hipertonía generalizada. Se
adicionó manejo con fenitoína, lorazepam y sedoanalgesia con fentanyl, con
mejoría en control de crisis, sin embargo persistencia de las mismas. Por lo cual,
se mantiene manejo con fenobarbital, se adiciona levetiracetam al tratamiento
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antiepiléptico, con suspensión gradual de fenitoína y lorazepam, con adecuada
tolerancia. Posterior a lo cual, se retira fenobarbital y se mantiene únicamente
con levetiracetam.
Se realizan paraclínicos que evidencian inicialmente hiponatremia leve, la cual se
corrige. Posterior control electrolítico dentro de normalidad. Gases arteriales
compatibles con alcalosis respiratoria, con anión Gap normal (<20), perfil lipídico
y transaminasas dentro de límites normales. Cuerpos cetónicos en sangre y orina
negativos. Lactato y tiempos de coagulación sin alteraciones. Perfil tiroideo
normal. Adecuados niveles séricos de fenobarbital.
Glicemia y anión Gap normales, con
amonio elevado (valor inicial 104, control
226,4). Se realizan aminoácidos en sangre (ácido glutámico 254 mmol/L:
elevado; glutamina 306 mmol/L elevada; citrulina 13 mmol/L disminuída; arginina
19 mmol/L disminuída). Aminoácidos por cromatografía en orina (cloro férrico
normal; nitrosonaftol normal; dinitrofenilhidrazina normal; nitroprusiato normal).
Estudios imagenológicos que revelan ecografía transfontanelar normal;
Ecocardiograma doppler color con forame oval permeable; Electroencefalograma
neonatal de sueño normal para la edad del paciente. Videotelemetría de 24
horas, con registro de vigilia y sueño, con actividad de base esperable para la
edad del paciente; Sin embargo con registro de descargas ocasionales de
características epileptiformes, de origen multifocal de predominio en las regiones
posteriores. RNM con espectroscopia normal.
Teniendo en cuenta cuadro clínico, asociado a hallazgos paraclínicos:
hiperamonemia con anión Gap normal (<20) y normoglicemia, se sospechó
trastorno del ciclo de la urea a la semana de haber ingresado a la unidad; el cual
se confirma con lo encontrado en estudio de aminoácidos en sangre (déficit de
arginina, elevación de la glutamina y deficiencia de citrulina), lo cual sugiere una
deficiencia de las enzimas que participan en la fase mitocondrial del ciclo.
Se inició la gestión con la restricción de las proteínas con cofactores dietarios, en
adición a L-arginina, fenilbutirato y ácido carglúmico, con lo cual se reduce la
reducción progresiva del amonio, hasta su normalización con valores inferiores a
100 mmol / L a las 72 horas de iniciado El manejo y posteriormente se obtiene
valores inferiores a 50 mmol / L a las 2 semanas de iniciado el mismo. Paciente
con evolución satisfactoria, sin nuevas crisis neonatales. Egresa de la institución
con suplemento nutricional fórmula láctea especial a base de aminoácidos
esenciales enriquecidos, indicada para trastornos del ciclo de la urea; Se
continúa el manejo con ácido carglúmico y levetiracetam, se indican controles
periódicos con equipo multidisciplinario (Pediatría, neurología pediátrica,
nutrición). Desde el punto de vista neurológico el paciente muestra buena
evolución, presentando en el momento un retraso psicomotor leve, sin embargo
es preciso supervisar su desarrollo psicomotor, para determinar las secuelas
mediano y largo plazo.
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III DISCUSIÓN
Los
trastornos del ciclo de la urea (UCDs) son los errores innatos en la
destrucción del amoníaco o la síntesis de arginina, secundarios a los
defectos en las enzimas que participan en el ciclo. Tienen una incidencia
estimada de 1: 8.000 nacidos vivos. (
Haberle, Boddaert, Burlina,
Chakrapani,
Dixon
&
Huemer,
2012)
.
En
la
actualidad,
la
mayoría
de
los
pacientes
con
hiperamonemia
pueden
tener
un problema con la
hiperamonemia.
El ciclo de la urea es una vía por la que se produce la urea a partir
del amoníaco, principalmente en el hígado. Está compuesta por cuatro
aminoácidos llamados: ornitina, citrulina, ácido argininosuccínico y arginina.
La citrulina se compone una vez de ornitina y carbamilfosfato y el ácido
argininosuccínico se compone de citrulina y ácido aspártico (Nakamura,
Kido, Mitsubuchi & Endo, 2014).
El ácido argininosuccínico se degrada en un ácido fumárico y arginina, y
una última vez en una urea y ornitina. El amoníaco se destoxifica
durante el ciclo produciendo la urea. Por tanto, una alteración en alguna
de las enzimas que catalizan dichas reacciones (Carbamoil fosfato
sintasa), ornitina transcarbamilasa (OTC), argininosuccinato sintasa (ASS),
argininosuccinato liasa (ASL), arginasa (ARG) y N-acetil glutamato sintasa
(NAGS), causa de hiperamonemia (Nakamura et al., 2014; Nagata,
Matsuda & Oyanagi, 1991).
Adicionalmente, el ácido N-acetil-glutámico es esencial para la actividad
de CPSI. Una disminución del ácido N-acetil glutámico secundario una
alteración de la CPSI, genera un trastorno del ciclo, con la
hiperamonemia consecuente. La CPSI y OTC se encuentran en la
mitocondria, mientras que las demás enzimas se encuentran en el citosol
(Nakamura et al., 2014). Como se puede observar en la Figura 1.
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Epidemiológicamente, el déficit de OTC, es la más frecuente y corresponde
aproximadamente a los 2/3 de la incidencia total (Maestri, Brusilow, Clissod &
Basset, 1996). No existe diferencia con respecto al sexo. La tasa de
supervivencia para la presentación de inicio neonatal fue del 75-90% y la de inicio
tardío fue aproximadamente ≥90% (Nakamura et al., 2014).
En cuanto a las manifestaciones clínicas, es preciso resaltar que la
hiperamonemia (amonio >60 mmol/L), causa síntomas como anorexia, náuseas,
excitación, insomnio y cambios en el estado de ánimo. Debido a que el hígado
neonatal es prematuro, el nivel de amonio puede elevarse hasta 120 μmol / L
incluso en aquellos pacientes sin alteraciones en el ciclo de la urea (Endo,
Matsuura, Yanagita & Matsuda, 2004). En este grupo etario, es preciso evaluar la
presencia de crisis neonatales y alteración en el estado de conciencia; adicional al
desarrollo de coma y depresión respiratoria, cuando sus niveles exceden los 240
μmol/L
(Summar & Current, 2001).
El
diagnóstico
de
esta
patología,
se establece con la alta sospecha diagnostica,
sumado a los hallazgos de laboratorio, dentro de los cuales se encuentran la
hiperamonemia (Endo et al., 2004), elevación de transaminasas y disminución del
nitrógeno uréico. Posteriormente, el análisis de aminoácidos en sangre y orina
orientan al diagnóstico y finalmente el diagnóstico confirmatorio requiere el
análisis enzimático o genético (Nakamura et al., 2014).
Por su parte, el tratamiento se compone de dos fases: aguda y crónica
(Nassogne, Heron, Touati, Rabier & Saudbray, 2005). En la fase aguda, se indica
restricción proteica con aumento en la tasa de infusión de la glucosa, con el fin de
evitar el catabolismo proteico. Adicionalmente, es útil la arginina (en casos donde
no hay argininemia); fenilbutirato (excreción de exceso de nitrógeno) y en los
casos severos, pueden requerirse la hemodiálisis o hemofiltración (Kido,
Nakamura, Mitsubuchi, Ohura, Takayanagi & Matsuo, 2011). Nuestro paciente
amerito restricción proteica, aunado a fenilbutirato y arginina, con respuesta
favorable. No requirió manejo dialítico.
Durante la fase crónica son esenciales la dieta, el consumo de aminoácidos y el
apoyo farmacológico. Es necesario un ajuste de esta restricción basado en la
actividad enzimática residual y el tratamiento con aminoácidos esenciales es
necesario durante la restricción de proteínas. La terapia con ácido carglúmico es
útil para deficiencias de NAGS y CPSI, el cual fue administrado a nuestro
paciente ante la alta sospecha diagnóstica, con resultados favorables. Por último,
el trasplante hepático, se reserva para los trastornos del ciclo de la urea
moderados a severos (Morioka, Kasahara, Takada, Shirouzu, Taira, Sakamoto,
2005). Es fundamental, realizar un estricto seguimiento que incluya la valoración
antropométrica, así como control paraclínico (amonio, aminoácidos, función
hepática, renal y electrolitos). El amonio debe mantenerse por debajo de 150 μg/
dL, la glutamina ≤ 1000 μmol/L y la arginina de 80-150 μmol / L (Nakamura et al.,
2014).
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REFERENCIAS
En conclusión, es importante precisar que los trastornos del ciclo de la urea,
hacen parte del grupo de errores innatos del metabolismo, que incidencia
aumenta más cada día. El pronóstico podría ser favorable y la hiperamonemia
es tratada de forma inmediata y agresiva. Es fundamental que este tratamiento
se realice en asociación con una institución especializada que cuente con un
equipo multidisciplinario, con el fin de disminuir la mortalidad en el período
neonatal, las complicaciones y secuelas neurológicas.
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